中国老年保健医学研究会肿瘤防治分会

关键词：老年人；淋巴瘤；临床指南

中图分类号：R733    文献标识码：A    文章编号：1673-5269(2024)24-1475-29

1     总  则

淋巴瘤是一类起源于淋巴系统的恶性肿瘤，包括 霍奇金淋巴瘤( Hodgkin l ym p homa , HL) 和 非 霍 奇 金 淋巴瘤(non-Hodgkin l ym p homa , NHL), 是中国常见 的恶性肿瘤之一[1]  。

1.1    老年淋巴瘤的定义

淋巴瘤的发病时间具有一定的年龄阶段性，大约 1/2 淋巴瘤发生于 65 岁以上人群，1/3 发生于 75 岁以 上人群 。近年来随着 65 岁以上人群的增加，淋巴瘤在 老年人群中的发病率逐步增加[2]  。世界范围内，将 65 岁以上人群定义为老年人，80 或 85 岁以上人群定 义 为高龄老年人 。本指南将 65 岁及以上人群发生的淋 巴瘤称为老年淋巴瘤 。

1.2    老年淋巴瘤的特点

相对于年轻患者，老年淋巴瘤患者虽然具有类似 的病理学特征，但是随着年龄的增长，淋巴结外受累的 特点逐渐突出[3]  。另外，相对于年轻患者，老年淋巴瘤 患者在诊断时往往具有更多的并存疾病 、更低的器官 功能和代偿能力 、更多的潜在并发症，引起较差的体能 状态 、更多的与体质虚弱相关的问题，因此对强化疗的 耐受性减低，最终导致更低的治疗反应 、更短的无进展 生存(pro g ress-free survival , PFS) 时间和更低的总体 生存率(overall survival , OS) [4-7]  。 总 之，老 年 淋 巴 瘤 患者的治疗面临诸多特有的挑战，因此对于老年淋巴 瘤患者除了 采 用 常 规 的 诊 断 、分 期 、预 后 评 估 和 治 疗 外，有必要根据老年人的自身特点，结合患者心理与家 庭情况，采取更为个体化的治疗方案，以使之达到最大 获益 。

1.3    老年淋巴瘤临床表现 、分期及诊断

1.3.1    临床症状    老年淋巴瘤的临床症状与年轻淋 巴瘤患者相似，但也有其自身特点 。 老年患者由于患 淋巴瘤前并存疾病较多，导致淋巴瘤的症状特征不典型，多数在早期易被认为累及部位的炎症或实体肿瘤， 导致误诊率高，诊断时间较晚 。 因此在诊断时进展期  ( Ⅲ/Ⅳ期）患者多见，治疗时机贻误 。治疗相关死亡及  非淋巴瘤原因死亡均增加 。

老年 HL绝大多数仍以无痛性 、进行性浅表淋巴  结肿大为首 发 症 状，多 为 膈 上 分 布，大 多 数 无 明 显 症  状，少数可出现发热和盗汗；而 NHL 在老年人群中随  年龄增长而增加，男性较女性多，具有更高的原发于结  外淋巴组织或器官的比例[1 , 8]  。 除了肿大的淋巴结或  结外病灶造成的占位症状，老年淋巴瘤患者常有 全身  症状[1]  。 当有下 列 症 状 之 一，即 诊 断 为 伴 有 B 症 状： (1) 排除感染等明确病因后，体温 ＞38 ℃ , 持续 ＞3d ;   (2) 夜间盗汗，特别是打湿睡衣或床单；(3) 在诊断前的  6 个月内，体质量下降 ＞10% [8]  。

1.3.2    体格检查    除了注意浅表淋巴 结 、Willis 环 、 肝 、脾和可触及肿块的检查外，老年淋巴瘤患者更强调  全面的系统性体格检查，以明确并存疾病和评价体能  状态[9-11]  。

1.3.3    辅助检查    (1) 实验室检查：老年淋巴瘤患者  在治疗前应行血常规 、生化常规〔包括肝肾功能 、血糖 、 血脂 、乳 酸 脱 氢 酶(lactate deh y dro g enase , LDH)、碱  性磷酸酶、β2-微球蛋白 、电解质等〕、感染筛查〔乙型肝  炎病毒(hep atitis B virus , HBV)、丙型肝炎病毒(hep-  atitis C virus , HCV)、人类免疫缺陷病 毒(human im-  munodeficienc y virus , HIV) 和梅毒螺旋体，异常者需  行病毒载量检测和确证实验〕、红细胞沉降率 、免疫球  蛋白 、爱泼斯坦－巴尔病毒(Epstein-Barr virus , EBV)、 巨细胞病 毒(cytomegalovirus , CMV) 和 骨 髓 涂 片 、活  检 、流 式 细 胞 术(flow c ytemetry, FCM) 等，若 存 在 中  枢神经系统(central nervous s ystem , CNS) 受 侵 的 危  险因素或相关神经症状，需要进行腰椎穿刺以进行脑  脊液常规 、脑脊液生化和脑脊液细胞学检查，必要时可  进行脑脊液细胞因子〔白细胞介素(interleukin , IL)-6 、 IL-10)〕检 查 。 对 于 胃 淋 巴 瘤，应 进 行 幽 门 螺 杆 菌  (Helicobacterpylori , Hp) 检 查；对 于 NK/T 细 胞 淋  巴瘤和其他 EBV相关淋巴瘤，应行外周血 EBV DNA  定量检测 。另外，考虑到隐匿性肾脏功能不全在老年  人中较为普遍[12]  , 应该以精确计算的内生肌酐清除率来评价肾脏功能 。

(2) 影像学及其他辅助检查：与年轻患者相同，影  像学检查对于老年淋巴瘤患者 疾病分期非常重要，主  要包括 CT 、MRI 、PET-CT 和超声检查 。对 于 高 侵 袭  性 淋 巴 瘤 或 者 疑 似 转 化 的 惰 性 淋 巴 瘤，更 推 荐 用  PET-CT评估 。而对于惰性淋 巴 瘤，更 推 荐 增 强 的 全  身 CT（颈部 、胸部 、全腹部）进 行 分 期 和 疗 效 评 价[13]  。 滤泡淋巴 瘤 (follicular l ym p homa , FL) 虽 然 属 于 惰 性  淋巴瘤，仍然一线推荐 PET-CT评估[14]  。对于胃肠道  受累的患者，可能需要进行内镜和（或）内镜超声的检  查 。另外，对于老年淋巴瘤患者更强调心电图 、超声心  动图 、肺功能等检查以评估心肺功能 。

(3) 病理 检 查：淋 巴 瘤 诊 断 的 金 标 准 是 病 理 学 检  查 。组织活检取材时的注意事项为取样应选择增大速  度快 、饱满 、短 径 ＞1 . 5cm 的 淋 巴 结；尽 可 能 完 整 切  除，如因包块大 、部位深在或粘连血管等原因只能部分  取样时，可选用粗针穿刺活检 2~3 针，但应避免细针  穿刺；部分疑难病例同时取样送 FCM , 用组 织 的 涮 洗  液或一针新鲜组织送检；取材时应避免钳夹挤压组织， 并使用 10%中性甲醛水溶液充分固定，较大包块（横  径 ＞1cm) 应切成（纵轴）厚 0.2~0 . 3cm 片块，保证组  织得到充分固定[15]  ;取材部位来讲，应首选颈部 、锁骨  上和腋窝淋巴结，避免腹股沟等易受炎症反应干扰部  位的淋巴结 。

病理组织检查应包括形态学 、免疫组织化学(im- munohistochemistr y, IHC),必要时进行荧光原位杂交 (fluorescence in  situ  h y bridization , FISH)、FCM 、淋 巴细胞抗原受体基因重排和其他分子病理学检测 。 目 前，淋巴瘤的病理分型更多采用 2022 年世界卫生组织 ( World Health Organization , WHO) 发布的第 5 版造 血淋巴肿瘤分类（表 1) [16-22]  。

1.3.4    诊断    老年淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现 、 实验室检查 、影像学检查 、组织病理学和分子病理学检  查 。组织病理学和分子病理学同样是老年淋巴瘤诊断  的金标准，是决定治疗原则和判断预后的重要依据 。

1.3.5    病理学分类    淋巴瘤的病理分类较为复杂，随  着新的研究证据出现，在不断调整和完善 。 大家比较  熟悉修 订 的 欧 美 淋 巴 瘤 (revised European-American  l ym p homa classification , REAL) 分类，包括 HL、NHL  和淋巴细胞白血病，并将 NHL按照细胞来源分为 T 、 B细胞淋 巴 瘤 和 T/NK 细 胞 淋 巴 瘤 。 2001 年 WHO  在 REAL 分类基础上提出了造血和淋巴组织肿 瘤 分  类方案，得到广泛的认可和应用 。 2016 年第 4 版分类  标准的修订 版 本 被 广 泛 应 用 。 2022 年 WHO 又 公 布  了第 5 版造血淋巴肿瘤分类(5th   edition of the WHO  classification   of   hematol ym p hoid   tumors ,   WHO-HAEM5),首次引 入 了 瘤 样 病 变 的 概 念，并 进 一 步 加 强了分子生物学特征在分类依据中的权重（表 1) [16]  。 1.3.6    分期    老年淋巴瘤患者采取与年轻患者相同 的疾病分期方法 。依据疾病侵犯的范围采用 Ann Ar- bor-Cotswolds分期系统，并 根 据 患 者 的 全 身 症 状（有 无 B症状）分为 A 组（无）和 B 组（有）[23]   。 Lugano 分 期标 准 对 Ann Arbor-Cotswolds 分 期 系 统 进 行 了 改 良，主要用于侵袭性淋巴瘤的分期[24]  。对于特殊部位 的淋巴瘤往往采取专门的分期系统，如原发于胃肠道 的淋 巴 瘤 采 用 原 发 胃 肠 道 淋 巴 瘤  Lugano 分 期 系 统[25]  。而慢性 淋 巴 细 胞 白 血 病(chronic  l ym p hoc y tic leukemia , CLL) 采 用 Binet 分 期[26]  或 Rai 分 期[27]  , 皮 肤蕈样肉芽肿(my cosis fun g oides , MF) 和 Sézary 综合 征(Sézary s y ndrome , SS) 采用欧洲癌症研究与治疗组 织(European  Organization  for  Research  and  Treat- ment of Cancer , EORTC) 的 TNMB( tumor , node , me- tastasis , blood) 分期[28]  , 其 他 原 发 皮 肤 的 淋 巴 瘤 采 用 TNM 分期标准[29]  。

1.4    老年淋巴瘤患者的综合评估

除了年龄之外，还有其他因素也会影响老年淋巴 瘤患者的预期寿命及诊疗方案的确定，因而需要通过 老年 综 合 评 估 ( comprehensive  g eriatric  assessment , CGA) 更全面地 了 解 老 年 人 的 健 康 状 况，帮 助 权 衡 老 年淋巴瘤治疗的风险和获益，指导治疗决策 。

1.4.  1      体 能 状 态 的 评 估     Karnofsky  功 能 状 态 (Karnofsky p erformance scores , KPS) 量 表 和 东 部 肿 瘤 协 作 组  ( Eastern   Cooperative  Oncology  Group , ECOG) 体能状态 量 表 通 常 用 于 评 估 肿 瘤 学 患 者 的 功 能状态，体能状态的衰退被认为是癌症和癌症相关症 状的继发现象 。老年人群基线功能水平是淋巴瘤患者 发病率和死亡率的独立预测因素，对功能状态的评估 包括日常生活活动(activities of dail y living, ADL) 和 工具 性 日 常 生 活 活 动 能 力 (instrumental activities of dail y livin g, IADL) 的评估 。 ADL 是维持家庭独立性 所需的基本自我护理技能，例如洗澡 、穿衣 、上厕所 、移 动 、保持节制 和 自 己 进 食 的 能 力 。 IADL 是 维 持 社 区 独立性所需的技能，例如乘坐交通工具 、准备饭菜 、使 用电话 、理财 、服药 、购物 、旅行和洗衣服的能力 。

1.4.2    合并症的评估    随着年龄的增长，老年淋巴瘤 患者合并症的数量也会增加，这可能会影响患者的发 病率 、死亡率和对癌症治疗的耐受性 。合并症可能会 影响患者是否能够完成规定的化疗疗程 。 目前没有专 门针对老年淋巴瘤患者的 合并症评估的工具，通常选 择 Charlson合并症指数(Charlson risk index) 或改良 老年疾病累计评分表(modified cumulative illness rat- in g score for g eriatrics , MCIRS-G)。1.4.3    营养状况    体质量减轻和营养不良在淋巴瘤 患者中很常见，诊断或治疗前的体质量减轻与体能状 态下降 、生活质量下降 、化疗反应率降低和中位生存期 缩短等不良预后相关 。对老年淋巴瘤患者进行营养评 估必不可少，同时要关注是否存在与体质量减轻相关 的可逆因素，包括由于假牙不合适或黏膜炎导致咀嚼 困难 、不能购物或做饭，或药物毒副作用等 。常用的营 养状态评估 方 法 包 括 营 养 风 险 筛 查 2002(nutritional risk screening  2002 , NRS2002), 微 型 营 养 评 定 简 表 (mini nutritional assessment-short form , MNA-SF), 身体质量指数(body mass index , BMI), 白蛋白 、前白 蛋白 、转铁蛋白水平等 。 干预措施包括评估和治疗可 逆性病因 、饮食咨询 、口服补充剂 、肠内或全肠外营养 等 。 营养干预应根据患者的临床状况和营养状况针对 个体患者进行量身定制 。

1.4.4    心理状态与社会支持    老年人的抑郁症与功 能衰退 、非正式护理需求增加以及医疗资源利用率增 加有关 。患有情感障碍 、精神疾病 、接受抗抑郁药治疗 和阿片类止痛药治疗的老年人淋巴瘤患者死亡风险也 会增加 。社会隔离及孤独感可能会进一步加剧老年淋 巴瘤患者死亡风险 。缺乏社会支持会影响患者的心理 状态，也会影响患者对药物的依从性 。

1.4.5    诊治中综合评估    CGA是一种整体评估老年  患者的评分系统，包括对躯体状况 、体能状态 、合并症 、 认知功能 、心理状态和社会支持的全面评估；同时还需  要审查患者的用药清单，以评估是否存在药物相互作  用或可能具有高毒副作用风险的药物；还应当考虑治  疗的花费及患者家庭的承受能力 。对于老年淋巴瘤患  者，仅在一个时间点评估功能状态只能提供部分信息 。 建议在治疗前及治疗过程中多个时间点进行功能状态  评估 。 目 前 较 成 熟 的 CGA 体 系 包 括：意 大 利 淋 巴 瘤  基金会的老年综合评估(Foundation Italian Lym p ho-  ma-comprehensive g eriatric assessment , FIL-CGA) 和  简 化  CGA  体 系 ( sGA),  以 年 龄 、ADL、IADL  和  MCIRS-G为评估参 数；日 本 淋 巴 瘤 治 疗 学 会 的 ACA  指数(ag e , comorbidities , and albumin index),以年龄 、 血 清 白 蛋 白 、Charlson 并 发 症 指 数 ( comprehensive  complication index , CCI) 为评估参数；北京医院的 IA-  CA指数，评估参数包括 IADL、年龄(ag e)、CCI 、血 清  白蛋白(albumin)。 还有其他老年评估的 体 系 包 括 老  年评估 8 项(G8)、虚弱老年人筛查(VES-13) 等，但相  关临床数据较少 。

1.5    老年淋巴瘤治疗概述

老年淋巴瘤患者治疗方案选择的一般考虑：对于 ≥65 岁 的 NHL 患 者，如 果 计 划 接 受 标 准 CHOP（环 磷酰胺＋多柔比星／表柔比星＋长春新碱＋泼尼松）为 基 础 的 化 疗 方 案，推 荐 使 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子(granuloc yte-colony stimulating factor , G-CSF),以确  保患者能够按计划接受全剂量的潜在治愈性化疗[30]  。 G-CSF 的使用时机，也就是一级预防和二级预防相比  的成本效果尚存争议，但是 ≥65 岁患者属于治疗相关  骨髓抑制的高危人群，应是考虑使用的关键 。 复发性  老年 NHL 患者的治疗往往更为困难，即使最积 极 的  支持治疗，也不能满足患者对治疗耐受性的需要 。 因  此往往采用减低常规剂量 、避免使用较大毒性药物 、非  化疗的靶向或免疫治疗，甚至姑息性支持治疗等 。惰  性 NHL 的 自然病程长，往往诊断时缺乏启动治 疗 的  指征，除了具有年龄相关的高侵袭性行为的病理亚型  外，推荐以密切观察作为初始治疗手段 。另外，还应考  虑具体药物毒性在年轻人和老年人中的 差异性，例如  对于老年 HL患者，虽然接受标准剂量 ABVD（多柔比  星＋博来霉素＋长春花碱＋达卡巴嗪）仍能够获益，但  是 ＞65 岁的老 年 人 尤 其 容 易 发 生 博 来 霉 素 的 毒 副 作  用，并可能较为严重 。 因此，应密切观察或者不使用博  来霉素 。

1.6    老年淋巴瘤疗效评价

老年淋巴瘤患者与年轻淋巴瘤患者的疗效评价并  无区 别，主 要 采 用 Lugano 淋 巴 瘤 治 疗 疗 效 评 价 标  准[24 , 31-32]  。考虑到评 价 工 具 的 不 同，疗 效 标 准 分 为 基  于 CT 和（ 或）MRI 评 价 的 影 像 学 缓 解，以 及 基 于  PET-CT评价的代谢缓解(metabolic remission , MR)。 PET-CT评价 MR 的依据 是 Deauville 标 准 的 PET 5  分法(five-p oint scale , 5PS)。

1.7    老年淋巴瘤预后和随访

1.7.1    预后    大多数情况下，病理类型是判断预后最 关键的因素 。 同一病理类型还可依据多项基线数据进 一步判断 预 后，如 国 际 预 后 指 数(international p ro g- nostic index , IPI) 评分为侵袭性淋巴瘤最常用预后评 估体系 。部分病理类型尚有特有的评分体系，如滤泡 性 淋 巴 瘤 、套 细 胞 淋 巴 瘤 ( mantle  cell   l ym p homa , MCL) 等 。

1.7.2    随访    采用 Lugano 标准，随访内容包括病史、 体格检查 、常规实验室检查、影像学检查 。 随访超过 1  年的患者，尽量减少 CT或 MRI检查，而以胸片和超声  代替 。通常不推荐 PET/CT作为随访检查手段 。

随访频率：①可治愈的类型〔如弥漫大 B细胞淋巴 瘤(diffuse large B cell lymphoma , DLBCL)、HL〕，治疗结 束后的前 2 年，每 3 个月复查 1 次，以后每 6 个月复查 1 次至 5 年 。此后每年复查 1 次 。②不可治愈的类型 （如滤泡性淋巴瘤 、MCL),建议每 3~6 个月复查 1 次 。

2    常见淋巴瘤各论

2.1    HL

HL发病率 占 淋 巴 瘤 的 5% ~10% , 男 性 高 于 女

性 。65 岁以上患 者 占 HL 的 10% ~20% [7]  。 老 年 人 更多 见 的 是 经 典 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 ( classic  Hodgkin l ym p homa , cHL), 以 结 节 硬 化 型 ( nodular  sclerosis cHL , NSCHL) 和混合细胞型(mixed cellularit y cHL , MCCHL) 多见[1 , 16]  。

2.1.1    临床表现    大多数 HL 以无痛性淋巴结肿大 或胸片 发 现 肿 块 而 就 诊，约 40%的 患 者 可 伴 有 B 症 状 、乏力 、皮肤瘙痒等 全 身 症 状 。超 过 2/3 的 cHL 患 者就诊时可见淋巴结肿大，颈部淋巴结是最常见的受 累部 位，多 表 现 为 质 韧 、无 痛 的 淋 巴 结 肿 大 。 50% ~ 60%的患者纵隔淋巴结受累，30%的患者腹膜后淋巴 结受累，多以淋巴结肿大引起的压迫症状就诊 。单纯 膈下淋巴结受累较少见，不足 10% 。 随着病情进展通 常由单一淋巴结区域经淋巴管扩散至邻近淋巴结，较 少出现淋巴结跳跃性受累 。 HL也可以累及脾 、肝 、骨 等淋巴结外部位 。 血沉升高 、贫血 、白蛋白降低 、血清 LDH 升高多见于肿瘤负荷较大 、肿瘤生长速度较快的 患者[1]  。老年 HL患者具有更高比例的 B 症状 、血沉 增快和低下的体能状态，纵隔大肿块和大包块疾病也 较年轻患者要少见[33]  。

结节性 淋 巴 细 胞 为 主 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 ( nodular l ym p hoc yte  p redominant   Hodgkin   l ym p homa ,  NL- PHL),在诊断时 以 Ⅰ ~ Ⅱ 期 病 变 多 见，大 肿 块 、纵 隔 淋巴结 受 累 及 B 症 状 等 较 为 少 见 。 90%以 上 的 Ⅰ ~ Ⅱ期 NLPHL患者可长期生存，Ⅲ ~ Ⅳ期患者预后相 对较差 。

2.1.2    诊断    HL患者受累淋巴结结构破坏，在炎症  细胞和反应性细胞所构成的微环境背景中散在分布少  量里－施 ( Reed-Sternberg , R-S) 细 胞 及 其 变 异 细 胞 。 典型的 R-S细胞为双核或多核巨细胞，染色质淡染，2  个以上的嗜酸性核仁，核仁外周空晕，大而明显，胞浆  丰富，弱嗜碱 性，若 细 胞 表 现 为 对 称 的 双 核 时 则 称 为  “ 镜影细胞”。 诊断 cHL应常规检测的 IHC标志物及  结果 为 BOB1 ( - )、CD3 ( - )、CD15 ( +/- )、CD20   ( -/弱＋）、CD30( +)、CD45( -)、MUM1( +)、OCT2   ( -/+)、PAX5（ 弱 ＋）、部 分 患 者 EBV-EBER( +)。 在进行鉴别诊断时需增加相应的标志物检查，以鉴别  间变 性 大 细 胞 淋 巴 瘤 (anap lastic  lar g e  cell  l ym p ho-  ma , ALCL)、DLBCL等[1 , 15]  。

2.1.3    治疗

2.1.3.1    一线治疗    老年 HL患者中由于合并症 、治 疗耐受性以及疾病特点等因素，针对这一人群的治疗 需要仔细考虑，以权衡疗效和毒性 。 老年 HL 患者的 治疗原则与年轻患者类似，但需要考虑对治疗强度耐 受性的下降导致的获益受限，一般不推荐比标准 AB- VD更强的方案 。对于早期 cHL 患者，推荐化疗联合 放疗的综合治疗，单纯化疗的局部复发率高，但放化疗

综合治疗与 单 纯 化 疗 患 者 的 OS 相 似 。 晚 期 cHL 患 者采用化疗为主的综合治疗 。

对于早期 cHL 患 者，在 无 PET-CT 指 导 治 疗 的  时代，早期预后良好 cHL 的标准治疗为 2 个周期 AB-  VD方案化疗 +20Gy 放疗；早期预后不良型 cHL 推  荐 4 个周期 ABVD 方 案 化 疗 +30Gy 放 疗[34]  。 为 降  低长期生存患者的远期不良反应，多项前瞻性临床研  究评价了 2~3 个周期化疗后 PET-CT 阴性患者是否  可以不行放疗，即早期预后良好型患者仅接受 2~4 个  周期 ABVD方案化疗，早期预后不良型患者仅接受 6  个周期 ABVD方案化疗 。研究结果显示，未放疗患者  的局部复发率升高，尤其是早期预后良好型患者，但单  纯化疗组与 化 疗 联 合 放 疗 组 的 OS 相 似[35-37]  。 因 此， 早期患者是否行放疗，要考虑一线化疗方案的类型及  周期数 、PET-CT结果以及预计严重放 疗 不 良 反 应 的  发生率等 。

对于晚期 cHL , 推荐 6 个周期 ABVD 方案化疗， 对残留病 变 给 予 放 疗 。 并 根 据 中 期 PET-CT 结 果 调  整后续治疗强 度 。 接 受 2 个 周 期 ABVD 方 案 化 疗 后  PET-CT 阴性的患者可继续接受 ABVD方案或 AVD  方案（多柔比星＋长春花碱＋达卡巴嗪）化疗；而中期  PET-CT 阳性的年轻患者后续需要选择高强度方案化  疗[38-42]  。在中期 PET-CT 指导治疗的临床研究中，无  论患 者 一 线 接 受 ABVD 方 案 还 是 剂 量 增 强 的 BEA-  COPP方案（博来霉素＋依托泊苷＋多 柔 比 星＋环 磷  酰胺＋长春新碱＋丙卡巴肼＋泼尼松），约 80%的 患  者 2 个周期化疗后可达 PET-CT 阴性，因此，PET-CT  指导下的晚期 cHL 的治疗策略可以降低预后良好型  患者的化疗强度，并且可以提早发现预后不佳的患者， 通过更改治疗方案改善其不良预后 。

提高化疗强度在老年患者中 存在困难，新药的出 现提供了更多 选 择，例 如 维 布 妥 昔 单 抗(brentuximab vedotin , BV) +AVD方案可用于 CD30 阳性 Ⅳ期 HL 成人患者[43]  , 并已经被批准用于复发或难治的 cHL 。

NLPHL推荐 采 用 以 化 疗 ±利 妥 昔 单 抗 ( ritux-  imab , R) 为主的综合治疗策略[1]  。无大肿块的 Ⅰ A 或 病灶连 续 的 Ⅱ A 期 患 者 推 荐 受 累 部 位 放 疗(involved site radiothera py, ISRT);孤立淋巴结病变经完整手术 切除 后 的 Ⅰ A 期 患 者 可 以 选 择 观 察 等 待；早 期 NL- PHL行单纯 化 疗 的 研 究 数 据 较 少，除 了 参 加 临 床 试 验，不推荐单纯化疗；由于复发率高，不推荐单独使用 R单药治疗[44-45]  。对于 Ⅰ A 期伴大肿块 、Ⅱ A 期伴大 肿块 、病灶相 距 较 远 的 Ⅱ A 期 、Ⅰ B 期 或 Ⅱ B 期 NL- PHL患者，推荐短程化疗(2~4 个月）+R+IRST , 化 疗 方 案 包 括：ABVD 方 案 、CHOP 方 案 、mini-CHOP 〔减低剂量的 CHOP方案（剂量减低为标准剂量的 1/3 ~1/2)〕方案和 CVP方案（环磷酰胺＋长春花碱＋泼尼松）等[46-48]  。而对于 Ⅲ~Ⅳ期 NLPHL患者，可选择 化疗 +R±ISRT , 化疗 方 案 包 括：ABVD 方 案 、CHOP 方案 、mini-CHOP方案和 CVP方案等[46-48]  ;也可选择 R单药治疗；有症状的局部病灶可选择姑息性放疗；若 患者无任何症状，也可以选择观察等待[1]  。

含有蒽环类药物的方案尽管增加了白细胞减少 、 血小板减少和感染并发症的风险，但与老年侵袭性淋  巴瘤患者的生存期略长有关[49]  , 因此推荐在患者耐受  范围内尽 可 能 包 含 蒽 环 类 药 物 的 方 案 。 剂 量 增 强 的  BEACOPP方案[50] 不适合老年患者，足量 CHOP方案  在高龄患者中也不能获益，需要减低剂量 。标准 AB-  VD化疗方案 虽 然 也 是 部 分 老 年 人 的 一 线 治 疗 方 案， 但肺毒性的发生率和严重性都更高，推荐限制或去除  博来霉素[51]  , 特别是对于具有危险因素及高龄（如 ＞  80 岁）的患者 。

推荐各阶段的老年 HL患者在多药化疗后进行局 部放疗，并根据合并症和衰弱程度进行调整[52]  。对于 预后不良的早期老年 HL 患者，更推荐化疗后进行受 累野放疗(involved-field radiotherapy, IF-RT) 而不是 扩大野放疗(extended-field radiotherapy, EF-RT), 因 为 EF-RT与 更 高 的 急 性 毒 性 和 更 差 的 生 存 结 局 相 关[53]  。另外，以新 型 药 物 如 BV 为 基 础 的 新 方 案，可 能为 老 年 HL 患 者 提 供 疗 效 和 毒 性 较 为 优 化 的 治 疗[54]  。

总之，老年 HL患者的治疗策略应个性化，综合患 者的整体健 康 、合 并 症 和 功 能 状 态，重 点 是 优 化 早 期 PET-CT评估[55]  , 并以 此 调 整 后 续 治 疗 方 案[11]  , 避 免 过度治疗 。另外，老年 HL 患者具有更大的化疗急性 毒性，能够耐受标准剂量强度化疗的老年患者比例更 低[33]  , 因此需要更为积极的细胞因子等支持治疗 。

2.1.3.2    复发或难治 HL 患者的治疗    对于复发或 难治的老年 HL患者，对化疗的耐受性往往更差，预后 不良 。新 型 药 物 如 BV 和 程 序 性 死 亡 受 体-1 ( p ro- g rammed death-1 , PD-1) 抗 体 类 药 物，可 能 提 供 有 效 的治疗选择[52]  。

对于适合移植的复发或难治老年 cHL患者（具有  良好脏器功能[56] ), 仍推荐先接受二线解救方案治疗， 疗效达完全缓解(complete response , CR) 的患者行自体  造血 干 细 胞 移 植 (autologous  hematopoietic  stem  cell  transplantation , AHSCT),未 达 CR 患 者 接 受 后 线 系 统  治疗联合或不联合放疗后，对达到移植条件的患者依然  进行 AHSCT 。移植后高复发风险患者（一线治疗未达  CR、复发时间距初次缓解时间<12 个月，或复发时结外  受累）可考虑 BV维持治疗[57]  。ⅠA期或ⅡA期患者，若  一线治疗时没有放疗，复发时间距离治疗结束 ＞12 个  月，且为原位复发时，也可以单纯放疗[1] 。

传统的二线解救治疗方案包括 DHAP方案（地塞米松＋顺铂＋阿糖胞苷）、GDP 方案（吉西他滨＋顺铂 +地塞米松）、GVD方案（吉西他滨＋长春瑞滨＋脂质 体阿霉素）、ICE 方 案（异 环 磷 酰 胺 ＋卡 铂 ＋依 托 泊 苷）、IGEV方案（异 环 磷 酰 胺＋吉 西 他 滨＋依 托 泊 苷 +泼尼松）、BeGEV方案（苯达莫司汀＋吉西他滨＋长 春 瑞 滨）、GemOx 方 案（ 吉 西 他 滨 ＋ 奥 沙 利 铂）和 MINE方案（依托泊苷＋异环磷酰胺＋美司钠＋米托 蒽醌）等[58-59]  。在一些小样本的前瞻性研究中，新药加 入二线解救方案的 CR 超过 61% , 保证了 AHSCT 的 进行[60-66]  。这些方案包括 BV+苯达莫司汀 、BV+纳 武利尤单抗(nivolumab)、BV+ICE 方案 、帕博利珠单 抗 (pembrolizumab) +ICE  方 案 、帕 博 利 珠 单 抗 + GVD方案 、纳武利尤单抗序贯 ICE方案等 。

AHSCT 后再复发的患者预后不佳 。BV 也可用  于治疗 AHSCT治疗失败的 HL或至少应用 2 种化疗  方案且不适合 AHSCT 的 HL患者 。 帕博利珠单抗可  被用于复发或难治 cHL 的治疗[67]  。信迪利单抗(sin-  tilimab)、卡瑞利 珠 单 抗(camrelizumab)、替 雷 利 珠 单  抗(tislelizumab)、派安普利单 抗(pen p ulimab) 和 赛 帕  利单抗 (zimberelimab) 被 中 国 国 家 药 品 监 督 管 理 局  (National Medical Products Administration , NMPA)   批准用于治疗二线系统化疗后复发或难治 cHL[68-72]  。 在复发或难治 HL 的 KEYNOTE-204 研究中，帕博利  珠单抗中位 PFS显著长于 BV[73]  。 中国 NMPA 批准  BV用于 治 疗 复 发 或 难 治 CD30  阳 性 HL 或 ALCL 。 纳武利尤单抗用于治疗 AHSCT 和 BV治疗后复发或  难治 cHL[74]  。

复发或难治 NLPHL患者推荐再次活检排除病灶  有无转化为侵袭性淋巴瘤 。若无转化，可根据具体情  况，选择观察 、R 单药治疗，或 R+二线解救化疗方案  ±放 疗 。 二 线 解 救 化 疗 方 案 包 括：苯 达 莫 司 汀[75] 、 DHAP 方 案[76] 、ICE 方 案[77] 、IGEV 方 案[78] 、ABVD  方案（若一 线 未 使 用）、CHOP 方 案（若 一 线 未 使 用）、 CVP方案（若 一 线 未 使 用）等[79]  。 应 注 意，接 受 过 纵  隔放疗的患者，使用 ABVD方案时心脏和肺的毒性增  加[11]  。

一 、二线治疗时已应用过 PD-1 单抗或者 BV 的患 者，无标准治疗，可考虑参加临床试验 、对症支持治疗 或者其 他 药 物 如 来 那 度 胺(lenalidomide) [66] 、依 维 莫 司(everolimus) [65] 、苯 达 莫 司 汀[80]  , 或 卡 瑞 利 珠 单 抗 联合去甲基化药物地西他滨[81-83]  。对于不适合移植的 老年患者，推荐参加临床研究，也可选择低强度 、含有 新药的治疗方案 。经正规治疗的老年 HL 患者 Ⅰ 、Ⅱ 期 5 、10 和 25 年 生 存 率 分 别 为 85% ~90% 、80%和 45% , Ⅲ 、Ⅳ期分别为 77% 、64%和 41% [11]  。

2.2    DLBCL

DLBCL是所有 NHL 中最常见的类型，在西方国家约占成人 NHL 的 30% , 在 中 国 约 占 成 人 NHL 的  40% , 中 位 发 病 年 龄 为  50 ~ 70  岁，男 性 略 高 于 女  性[84-86]  。 中国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 2005-2018  年  DLBCL患者的回顾性分析结果显示，中位发病年龄为  54(12~91) 岁，≤60 岁和 ＞60 岁患者分别占 65 . 7%  和 34 . 3% [1]  。 同 期 美 国 监 测 、流 行 病 学 和 最 终 结 果  ( surveillance ,  e p idemiolo gy ,  and  end results , SEER)   数据库 DLBCL患者中位发病年龄为 63(12~96) 岁， ≤60 岁 和 ＞ 60 岁 患 者 分 别 占 45 .  1%和 54 . 9% [87]  。 可见美国 DLBCL 患 者 中 老 年 人 比 例 更 高 。 不 过，随  着我国老龄化 进 程，老 年 DLBCL 患 者 比 例 可 能 逐 步  增加 。

2.2.1    临床表现    DLBCL 因累及的组织 、器官和肿 瘤负荷等不同，临床表现多种多样 。 发病初期多表现 为无痛性淋巴 结 肿 大，因 DLBCL 可 以 累 及 任 何 组 织 和器官，淋巴结外病变比例可达 40% ~60% 。 临床病 程表现呈侵 袭 性，表 现 为 迅 速 增 大 的 淋 巴 结 。 约 1/3 的患者伴有 B症状，半数以上 LDH 升高 。

2.2.2    诊断及分类    诊断 DLBCL 常规 IHC 标志物  包 括  CD3 、CD5 、CD19 、CD20 、CD79 α 、PAX5 、Cy-  clinD1 、Ki-67 等；通 常 表 现 为 CD3 ( -)、CD19 ( +)、 CD20( +)、PAX5 ( +); 对 具 体 亚 型 的 诊 断 应 遵 循  WHO-HAEM5[16]  。根据 细 胞 起 源 的 不 同 将 DLBCL  分为生发中 心 B 细 胞 样(germinal center B-cell like ,   GCB)、活化 B 细胞样(activated B-cell-like , ABC) 和第  3 型 DLBCL(Type 3DLBCL)3 类[88]  。 临床上通常采  用 Hans分型[89]  , 将 DLBCL分为 GCB 型及非生发中  心 B  细 胞 样 (non-g erminal  center  B-cell  like ,  non-  GCB) 型，其中 GCB 型的 IHC 特征为：(1) CD10( +)、 不论 BCL6 和 MUM1 表达如何；(2) CD10( -)、BCL6  ( +)、MUM1( -)。 其他情况均为 non-GCB 型 。 明确  诊断及分型后，则需要 IHC检测 MYC 和 BCL2 表达， MYC蛋白表 达 ≥40% , BCL2 蛋 白 表 达 ≥50% , 定 义  为双表达 淋 巴 瘤，提 示 预 后 不 良[17 , 90]  。 也 需 要 FISH  检测 BCL2 、BCL6 、MYC 基 因 重 排，如 存 在 MYC 和  BCL2 的基因重排归入双 打 击 高 级 别 B 细 胞 淋 巴 瘤/  DLBCL , 不同亚型的 DLBCL对治疗和预后均有提示 。 近 年 来 二 代 基 因 测 序 ( next   g eneration  se q uence ,   NGS) 检 测 发 现，MYD88 和 CD79b 双 突 变 、TP53 突  变 、NOTCH1 突变也提示预后不良[91]  。

2.2.3    预后指标    IPI是经典的 DLBCL 患者预后评 价系统，年龄调整的 IPI(ag e adjusted IPI , aaIPI) 去掉 年龄因素后仅适合 ≤60 岁的患者[92]  。IPI 和 aaIPI 中 的每个危险因素计为 1 分 。R单抗时代形成的修正的 IPI(revised international p ro g nostic index , R-IPI) 被 认为能够更好预测患者的预后 。R-IPI 积分 0 分为预 后非常 好 组，1 ~ 2 分 为 预 后 好 组，3 ~ 5  分 为 预 后 差组[93]  。另外，在 IPI 基 础 上 将 年 龄 和 LDH 进 一 步 分 层形 成 的 NCCN-IPI , 能 更 准 确 地 预 测 患 者 预 后 。 低 危组 0~1 分，低中危组 2~3 分，中高危组 4~5 分，高 危组 ≥6 分[94]  。 目 前，对 于 老 年 DLBCL 患 者 的 评 估 还明确强调 CGA 的 实 施，以 评 估 治 疗 耐 受 性[95]  。 目 标人群包括多种慢性疾病 、多种老年问题或老年综合 征 、伴有不同 程 度 的 功 能 损 害，能 从 中 获 益 的 老 年 患 者[96]  。针 对 老 年 DLBCL , CGA 评 价 体 系 主 要 有 3 个，分别 是 意 大 利 淋 巴 瘤 基 金 会 (Lym p homa  Italian Foundatio , FIL) 提出的简化的老年评估模型[22] 、日本 淋巴瘤治疗学会提出的 ACA（包括 年 龄 、Charlson 指 数和血清白蛋白）指数和中国学者提出的 IACA(ACA +IADL) [96-97]  。IACA将 IADL得分 8 、7~6 和 ≤5 分 别记为 0 、1 和 2 分，而将年龄 ＞75 岁 、CCI≥3 和血清 白蛋白<34 g/L各计 1 分，4 项相加，0 分为健康组 、1 ~2 分为不健康组 、≥3 分为衰弱组[97]  。对 于 预 后 评 估，推荐老年预后指数模型(EPI),包括 sGA 、IPI 和血 红蛋 白 水 平 。 sGA 为 健 康 组 计 0 分，不 健 康 组 计 3 分，衰弱组计 4 分；IPI 1 分计 0 分 、2 分 计 1 分 、3~5 分计 3 分；血红蛋 白 <120 g/L 计 1 分 。 在 根 据 sGA 调整治疗剂量的基础上，3 项总分 0~1 分 、2~5 分和 6 ~ 8  分 患 者 的  3  年 生 存 率 分 别 为  87% 、69% 和

42% [22 , 95-96]  。

2.2.4    治疗    DLBCL 的治疗模式是以内科治疗为主 的综合治疗 。 内科治疗包括化疗 、靶向治疗和免疫治 疗 。应综合考虑患者年龄 、疾病分期 、病理类型和分子 遗传学特征等来制定治疗方案 。 老年 DLBCL 患者推 荐根据 CGA评估的耐受性调整治疗策略[11 , 96]  。一般 对于肿瘤负荷较高的患者，建议采取预防措施，给予充 分水化 、碱化尿液，必要时可以给予激素及小量化疗进 行预治疗，以避免发生肿瘤溶解综合征[95-96]  。

2.2.4.1    一线治疗    (1) 对于 sGA 评估为健康组的 老年患 者，仍 以 治 愈 为 目 的，可 以 预 防 性 应 用 G-CSF 以尽可能避 免 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 发 生[32]  。 虽 然 增 加了毒性，含 有 蒽 环 类 药 物 的 方 案 依 然 在 老 年 NHL 患者中显示出更长的生存获益[98]  , R-CHOP方案对健 康状况良好的非高龄老年( <80 岁）DLBCL 患者仍然 显著 提 高 生 存 获 益，而 没 有 显 著 增 加 治 疗 毒 性[20 , 99-101]  , 因 此，健 康 组 患 者 仍 推 荐 以 标 准 剂 量 R- CHOP 为基础的治疗，但应加强监测和支持治疗 。

Ⅰ~Ⅱ期无大肿块（肿块最大径<7 . 5cm) 的 DL- BCL患者可选择 4 个周期 R-CHOP 方案化疗后序贯 2 个周期 R单药[102]  , 或 4~6 个周期 R-CHOP方案 ± ISRT[103]  。 Ⅰ~Ⅱ 期 伴 有 大 肿 块（肿 块 最 大 径 ≥7.  5 cm) 的 DLBCL 患 者 选 择 6 个 周 期 R-CHOP 方 案 ± ISRT[104-105]  。 Ⅱ期伴广泛肠系膜累及的患者推荐按照 Ⅲ~Ⅳ期患者进行治疗[1]  。

对于 Ⅲ ~ Ⅳ期患者推荐 R-CHOP 方案治疗 3 个 周期后全面 复 查 以 评 估 疗 效，如 果 无 效，建 议 再 次 活 检，并参考复发或难治 DLBCL 的方案治疗；如果治疗 有效〔疗效 评 价 为 CR 或 部 分 缓 解(partial res p onse , PR)〕，则继 续 R-CHOP 方 案 化 疗 至 共 6 个 周 期 。 60 ~80 岁的老年患者在使用一线 R-CHOP 方案治疗达 到 CR或 PR后，可以从 2 年的来那度胺维持治疗中获 益[106]  。p ola-R-CHP方案〔维泊妥珠单抗(polatuzum- ab vedotin ,pola) +利 妥 昔 单 抗＋环 磷 酰 胺＋多 柔 比 星＋泼尼松〕较 R-CHOP 方 案 可 显 著 提 高 IPI≥2 分 初治 患 者 的 2 年 PFS , 但 2  年 OS 差 异 无 统 计 学 意 义[107]  。

对于伴有 CNS受累的患者，若为 脑 实 质 受 累，需  加用静脉高剂量甲氨蝶呤( ≥3 g/m2 );若为脑膜受累， 需鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷；也可在 R-CHOP 方  案化疗的 基 础 上 静 脉 滴 入 3. 0 ~ 3. 5  g/m2  的 甲 氨 蝶  呤，或在 R-CHOP+甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘内注射后  采用静脉滴入甲氨蝶呤作为巩固治疗 。对于 CNS 受  累风险 高 的 患 者，如 果 CNS-IPI 高 危〔伴 有 4 ~ 6 个  CNS受累的危险因 素：年 龄 ＞60 岁 、LDH 升 高 、Ⅲ ~  Ⅳ期 、ECOG 体 能 状 态(performance status , PS) > 1  分 、结外病变 ＞1 个 、肾或肾上腺受累〕[108] 、HIV 相关  淋巴瘤 、伴 MYC、BCL2 和（或）BCL6 重排的高级别 B  细胞淋 巴 瘤 、原 发 睾 丸 DLBCL、原 发 皮 肤 DLBCL 腿  型 、Ⅰ E 期 乳 腺 DLBCL 等，应 进 行 CNS 预 防 治 疗 。 预防治疗的有效方法存在争议，可在全身治疗中／治疗  后采用鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷 4~8 次，或者在  全身治疗过程中／结束后静脉滴入 3.0~3.5 g/m2    甲  氨蝶呤 2~4个周期[1]  。

原发睾丸 DLBCL 患 者 无 论 分 期，CNS 和 对 侧 睾 丸复发风险均较高，推荐在完成一线治疗后进行 CNS 预防以及对侧睾丸局部放疗(25~30Gy) [109]  。

原发 纵 隔 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 的 最 佳 一 线 治 疗 尚 存 在争议，推荐治疗方案包括 DA-EPOCH-R方案（利妥 昔单抗＋依托泊苷＋泼尼松＋长春新碱＋环磷酰胺 + 多柔比星）[110] 、R-CHOP 方 案 ±ISRT 等 。 治 疗 后 残 存纵隔肿块常见，推荐化疗结束时采用 PET-CT 进行 评估[1]  。

伴 MYC和BCL2 基因重排的高级别 B 细胞淋巴 瘤预后不良，无合适的标准治疗，首先推荐参加合适的 临床试验，年轻患者也可采用强化疗方案[111]  , 但是在 老年患者中尤其需要考虑药物不良反应，需要仔细权 衡 。高级别 B细胞淋巴瘤患者 CNS 复发和受累风险 较高，推荐进行 CNS预防性治疗 。

原发 CNS 的 DLBCL 患 者 推 荐 含 高 剂 量 甲 氨 蝶  呤( ≥3.5 g/m2 ) 的联合方案，包括甲氨蝶呤 +R方案 、 R-MA方案（利妥昔单抗＋甲氨蝶呤＋阿糖胞苷）、R-MVP方案（利 妥 昔 单 抗 ＋ 甲 氨 蝶 呤＋长 春 新 碱＋丙 卡巴嗪）、MATRix方案（甲氨蝶呤＋阿糖胞苷＋塞替 派＋利妥昔单抗）、R-MT 方案（利妥昔单抗＋甲氨蝶 呤＋替莫唑胺）、R-MVBP方案（利妥昔单抗＋甲氨蝶 呤＋替尼 泊 甙＋泼 尼 松）等[112]  。 老 年 患 者 依 然 能 够 耐受高剂量甲氨蝶呤和获益，但需要注意评估和支持 治疗[113]  。

(2) 对于不 健 康 组，足 剂 量 的 R-CHOP 方 案 的 毒 性显著增加[2]  , 可选择 R-mini-CHOP 方案（利妥昔单 抗 +mini-CHOP 方 案）[114]  。左 心 室 功 能 不 全 的 患 者 可选择 R-CEOP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋依托 泊苷＋长春新碱＋强的松）[115] 、R-CDOP方案（利妥昔 单抗＋环 磷 酰 胺＋脂 质 体 阿 霉 素＋长 春 新 碱＋强 的 松）[116] 、R-GCVP方案（利 妥 昔 单 抗＋吉 西 他 滨＋环 磷酰胺＋长 春 新 碱 ＋泼 尼 松）[117]  或 R-GemOx 方 案 （利妥昔单抗＋吉西他滨＋奥沙利铂）[118]  等治疗 。并 推荐根据患者治疗后的恢复状态调整治疗强度[119]  。

(3) 对于衰弱组的老年患者，可能不能耐受任何含  化疗的方案[119]  , 新 型 药 物 和 免 疫 治 疗 的 加 入 可 能 改  善这类患者的 结 局[120-122]  。 I/ZR2 方 案（伊 布 替 尼／泽  布替尼＋利妥昔单抗＋来那度胺）在不健康组及衰弱  组 患 者 中 表 现 出 较 好 的 疗 效 和 安 全 性[123-124]  , 但 是  Bruton酪氨酸 激 酶(bruton tyrosine kinase , BTK) 抑  制剂目前尚未批准 DLBCL 的适应证 。新型的双特异  性抗体药物如格菲妥 单 抗(Glofitmab , 高 罗 华）[125] 、 莫妥珠单 抗(mosunetuzumab) [126]  等 提 示 了 较 好 的 应  用前景，其中格菲妥单抗已经在中国上市 。

(4) 所有 HBV 感 染 的 老 年 患 者 应 密 切 监 测 外 周 血 HBV DNA 含 量，并 对 DNA 阳 性 和 HBSAg 阳 性 的患者均给予抗 HBV药物预防 HBV再激活，并至少 持续至治疗结束后的 6 个月[127]  。

对于初治患者，根据治疗中期 PET-CT疗效评价 结果调整治疗方案仍有争议，但 治 疗 结 束 后 PET-CT 阴性患者较阳性患者 2 年 PFS 明显增高[128]  。

2.2.4.2    复发或难治患者的治疗    复发或难治老年  DLBCL 除了根据获得缓解时间长短（是否 ＞12 个月） 和是否符合移植条件进行分层治疗，在任何情况下，如  果条 件 允 许，推 荐 参 加 临 床 试 验 。 同 样 推 荐 CGA 评  估个体化治疗，对于适合的患者，根据缓解时间和是否  具备移植条件治疗[95]  。

(1) 缓 解 时 间＞ 12 个 月且 符 合 移 植 条 件 的 DL- BCL患者（对于年龄 ＞65 岁但脏器功能良好 、既往化 疗耐 受 性 好 者，需 充 分 评 估 AHSCT  的 风 险，权 衡 AHSCT后生存获 益 及 AHSCT 期 间 风 险 后，慎 重 选 择接受 AHSCT[56] ) 先进行二线治疗，方案包括 DHA （地塞米松 、高剂量阿糖胞苷＋铂类（卡铂 、顺铂或奥沙 利铂）±R 、GDP±R 方案 、ICE±R 方案 、ESHAP±R方案 、GemOx±R 方案 、MINE±R 方 案 等[129-133]  。若  达 CR , 可选择 AHSCT±ISRT[134] 或参加合适的临床  试验，如果患者有接受异基因造血干细胞移植(allog e-  neic  hemato p oietic   stem   cell   transplantation ,  allo-  HSCT) 的适应证，可行 allo-HSCT 。若为 PR , 则可选  择抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞(chimeric anti g en re-  ce ptor T cell , CAR-T) 治疗，或 AHSCT±ISRT , 或参  加临床试 验，如 果 患 者 有 接 受 allo-HSCT 的 适 应 证， 可行 allo-HSCT 。若 为 SD 或 PD , 则 可 选 择 抗 CD19  CAR-T治疗，或参加合适的临床 试 验，或 选 择 替 代 的  其他治疗方案，或姑息性 ISRT , 或最佳支持治疗 。基  于 ZUMA-1 研究[135] 和 JULIE研究[136]  , 美国 FDA 分  别于 2017-10-18  和  2018-05-01  批 准 阿 基 仑 赛 (axi-  cabta g ene ciloleucel , Yescarta) 和替沙仑赛(tisag enle-  cleucel , Kymriah) 用于治疗至少接受过二线治疗的复  发或 难 治 DLBCL 。 基 于 TRANSCEND 研 究[137]  , 美  国 FDA 于 2021-02-05 批准利基迈仑赛(lisocabtag ene  mraleucel , Juno Therapeutics) 用于治疗至少接受过二  线治疗的复发 或 难 治 大 B 细 胞 淋 巴 瘤（包 括 DLBCL  和 惰 性 淋 巴 瘤 转 化 的  DLBCL)。 2021-06-23  中 国  NMPA批准阿基仑赛上市，适用于既往接受二线或以  上系统性治疗 后 复 发 或 难 治 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 成 人 患  者（包括 DLBCL 非 特 指 型 、原 发 纵 隔 大 B 细 胞 淋 巴  瘤 、高 级 别 B 细 胞 淋 巴 瘤 和 FL 转 化 的 DLBCL)。 2021-09-01 中国 NMPA批准瑞基奥仑赛(relmacabta-  g eneautoleucel , Carteyva) 上市，用于治疗经过二线或  以上 系 统 性 治 疗 后 成 人 复 发 或 难 治 大 B 细 胞 淋 巴  瘤[138-139]  。

(2) 不符合移植条件的 DLBCL 患者，可选择参加  合适的临床 试 验 、二 线 治 疗 、姑 息 性 ISRT , 或 最 佳 支  持治疗 。不符合移植条件的患者经过治疗后疗效评价  如为 CR , 进入 临 床 随 诊 期；如 疗 效 为 PR 、SD 或 PD ,   可选择抗 CD19CAR-T 治疗 、参加临 床 试 验 、选 择 替  代的其他 治 疗 方 案 、姑 息 性 ISRT 或 最 佳 支 持 治 疗 。 二线治 疗 方 案 包 括 GemOx±R 方 案[140] 、pola±R 方  案[141] 、CEPP±R 方案[142] 、坦昔妥单 抗(tafasitamab)   +来那度胺方案[143] 、CEOP±R 方 案 、DA-EPOCH±   R方案[144] 、GDP±R 方 案 、吉 西 他 滨＋长 春 瑞 滨 ±R  方案 、R 单 药 方 案 。 特 殊 情 况 下 可 选 择 的 治 疗 包 括： BR方案（苯达莫司汀＋利妥昔单抗，有意接受 CAR-T  治疗者需谨 慎，苯 达 莫 司 汀 可 影 响 T 细 胞 采 集）[145] 、 伊 布 替 尼  ( ibrutinib ,  适 用  于   non-GCB   型   DL-  BCL) [146] 、R2 方 案（来 那 度 胺 ±利 妥 昔 单 抗，适 用 于  non-GCB 型 DLBCL) [147]  等 。另外，基 于 GO29365 研  究结果[148]  , 维泊妥珠单 抗 于 2019-06-10 获 美 国 FDA  批准上市，于 2023-01-13 获中国 NMPA 批准上市，用  于与 BR方案联合治疗不适合 AHSCT 的复发性或难治性 DLBCL成人患者 。基于 L-MIND研究结果[145]  , 坦昔妥 单 抗 于 2020-07-31 获 美 国 FDA 批 准 上 市，适 应证为与来那度胺联合治疗不适合移植的复发或难治 DLBCL成人患者（包 括 DLBCL 非 特 指 型 、低 级 别 淋 巴瘤转化 的 DLBCL)。 基 于 LOTIS-2 研 究 结 果[149]  , 朗 妥 昔 单 抗 (loncastuximab) 于  2021-04-23  获 美 国 FDA批准上市，适应证为二线或以上系统性治疗后复 发或难治大 B 细胞淋巴 瘤 成 人 患 者（包 括 DLBCL 非 特指型 、低级别淋巴瘤转化的 DLBCL、高级别 B 细胞 淋巴瘤）。 基 于 SADAL 研 究 结 果[150]  , 塞 利 尼 索(se- linexor) 于 2022-06-22 获美国 FDA 批准上市，适应证 为二线或以上系统性治疗后复发或难治 DLBCL 成人 患者（包括 DLBCL非特指型 、FL转化的 DLBCL)。

而对于衰弱的老年患者，新型药物和免疫治疗的 加入可能改善预后[120-122]  。新型的双特异性抗体药物 如格菲妥单抗[125] 、莫妥珠单抗[126]  等显示了较好的应 用前景 。姑息性治疗有时可能是唯一可行的方案，其 中格菲妥单抗已经被我国批准用于三线及以上复发/ 难治成人 DLBCL 的治疗 。

2.2.5    老年 DLBCL 患者的随访    若患者 治 疗 结 束 后疗效评价为 CR , 则进入随 诊 阶 段，此 后 2 年 内 每 3 个月复查 1 次，第 3~5 年 每 6 个 月复 查 1 次，5 年 后 每年复查 1 次，终身随访 。 随访内容主要为淋巴瘤疾 病状态的检测和治疗相关并发症的监测，以及并存疾 病的随访和治疗 。 当临床出现可疑复发征象时应立即 检查，对于新出现的病灶应尽量进行活检，以明确病理 诊断[1]  。

2.3    FL

FL是一类较为常见的惰性 NHL , 在西方国家约 占 NHL  患 者 的  22% [86]   , 在 中 国 占  NHL  患 者 的 2.  5% ~ 6 .  6% [151-152]   , 中 位 发 病 年 龄 为 49 (18 ~ 78) 岁[153]  。患者主要 表 现 为 多 发 淋 巴 结 肿 大，也 可 累 及 骨髓 、外周血 、脾 脏 、Willis 环 、胃 肠 道 和 软 组 织 等，原 发结外者少见 。<80 岁的老年 FL患者的诊断和治疗 仍然遵循年轻患者的原则，＞80 岁的老年 FL 约占 FL 患者的 8% [154]  , 具 有 更 高 的 侵 袭 性，对 免 疫 化 疗 的 耐 受性也更差[155]  。

2.3.1    诊断    FL来源于生发中心的 B 细胞，形态学  上表现为肿瘤细胞部分保留了滤泡生长的模式，根据  每个高倍镜视 野 内 中 心 母 细 胞 数 量，将 FL 进 一 步 分  为 1~3 级 。 1 级 FL：每 个 高 倍 镜 视 野 内 中 心 母 细 胞  数量为 0~5 个；2 级 FL：每个高倍镜视野内中心母细  胞数量为 6~15 个；3 级 FL：每 个 高 倍 镜 视 野 内 中 心  母细胞数量 ＞15 个（ 目 镜 18  mm 的 情 况 下），并 进 一  步将其中仍保留少数中心细胞的分为 3a级，而将中心  母细 胞 呈 片 状 分 布 、不 见 中 心 细 胞 者 分 为 3b 级[15]  。 1~3a级 FL 临床表现为惰性病程，3b 级 FL 患者的治疗原则按照 DLBCL 进行 。任何分级 FL 中 出 现 DL-  BC成 分，应 诊 断 为 DLBCL , 并 按 照 DLBCL 进 行 治  疗[1]  。WHO-HAEM5 将 FL 进 一 步 分 为 原 位 滤 泡 B  细胞肿瘤 、FL、儿童型 FL、十二指肠型 FL、原 发 皮 肤  滤泡中心淋巴瘤（表 1) [16]  , 均少见于老年人 。FL典型  的免疫表型为 BCL2( +)、BCL6( +)、CD5( -)、CD10  ( +)、CD20( +)、CD23（显 示 滤 泡 结 构）、CD43 ( -)、 CCND1( -), 部 分 病 例 可 以 出 现 BCL2( -) 或 CD10  ( -)。 同 时 应 该 检 查 Ki-67 。 85% 的 FL 存 在 t (14 ;   18) 及其相关的 IGH-BCL2 融合基因[15]  。

2.3.2    治疗    FL按照分期进行分层治疗和管理，分 期常采用 Ann Arbor分期系统 。

2.3.2.1    一线治疗    总的原则是根据患者年龄 、体能 状态 、合并症和治疗目标，个体化地选择治疗方案 。

(1) Ⅰ ~ Ⅱ 期 FL : Ⅰ 期和局限 Ⅱ 期的 FL 首先 推 荐 ISRT , 放疗联合全身治疗（化疗 、R单药治疗或者 R +化疗）的 PFS优于单纯放疗，但 OS差异无统计学意 义[156]  。对于 Ⅰ 期伴有腹腔内大包块者，可考虑 R±化 疗 。对于非局限 Ⅱ期的 FL , 可选择 R±化疗 ±ISRT , 若毒副作用大于治疗获益，也可考虑观察等待[1]  。

(2) Ⅲ ~ Ⅳ期 FL : Ⅲ ~ Ⅳ期 FL 患者治疗前需 要  评价是否具有治疗指征，包括出现肿瘤相关症状 、器官  功能障碍 、肿瘤 引 起 的 全 血 细 胞 减 少 、大 肿 块（超 过 3  个淋巴结区受累且每个淋巴结区至少存在一个长径 ≥  3cm 的淋巴结，或任何一个淋巴结或结外肿块长径 ≥  7cm)、疾病持续进展或可以参加合适的临床试验 。无  治疗指征的 Ⅲ~Ⅳ期 FL推荐观察等待，应每 3~6 个  月复查 1 次 。 出现治疗指征的 Ⅲ ~ Ⅳ期 FL 患 者，推  荐抗 R单药或联合其他药物治疗 、参加合适的临床试  验或局部放疗 。用于治疗 FL 的多药联合方案主要有  R或奥 妥 珠 单 抗 (G) [157]  +苯 达 莫 司 汀 、R/G-CHOP  方案 、R/G-miniCHOP 方 案 、R/G-CVP 方 案（环 磷 酰  胺＋长 春 新 碱＋泼 尼 松）、R/G+来 那 度 胺[158-159]  等 。 低肿瘤负荷 的 患 者 可 考 虑 R 单 药 治 疗 。 老 年 患 者 无  明确合并症时一般可耐受上述方案，对于高龄老年患  者 、体能状态差等无法耐受较强化疗的患者可选择 R  单药 、苯丁酸氮芥 ±R方案或环磷酰胺 ±R方案 。

由于 FL具有进展缓慢 、反复复发的特点，诱导或 解救治疗获得缓解后采用维持治疗可能会延长缓解时 间 、降低复发率 。 目前推荐用于维持治疗的药物为 R 375mg/m2  , 每 8 周 1 次，维持 2 年[160]  , 或者 G 1  000 m g/次，每 8 周 1 次，维持 2 年 。与接受 R-CHOP后 R 维持 的 患 者 相 比，接 受 G-CHOP 后 G 维 持 的 患 者 PFS显著延长[161]  。＞80 岁的老年 FL 具有更高的侵 袭性，但是对化 疗 的 耐 受 性 更 差，更 能 从 R 单 药 治 疗 中获益[155]  。

2.3.2.2    复发或难治患者的治疗    对于复发或难治的老年 FL患者，应重新进行活检，明确是否存在组织 学转化 。对于病理确认的复发或难治 FL , 重新评估并 仍按照初治 FL患者的治疗指征决定是否治疗 。需要 治疗的患者，根 据 既 往 治 疗 方 案 的 疗 效 、缓 解 持 续 时 间 、患者年龄 、体能状态等情况进行综合考虑，选择二 线治疗方案或者参加合适的临床试验 。可选择的二线 治疗方案包括：R+苯达莫司汀或 G+苯达 莫 司 汀 方 案[162] 、R-CHOP 或 G-CHOP 方案 、R-CVP 或 G-CVP 方案 、R[163] 或 G[164]  +来那度胺方案 、R单药或 G单药 或来那度胺单药等，替伊莫单抗(ibritumomab tiuxet- an) 可能即将在国内上市 。 可选择的三线及后线方案 包括：库潘 尼 西(cop anlisib) [165-166] 、度 维 利 塞(duverl- isib) [167] 、艾德拉尼(idelalisib) [168] 、林 普 利 塞(linp erl- isib) [169] 、他泽司他( tazemetostat) [170] 、莫妥珠单抗[171]  或 CAR-T 治 疗[172-173]  , 其 中 库 潘 尼 西 和 艾 德 拉 尼 、莫 妥珠单抗尚未在我国上市 。高龄或体弱的 FL 患者可 选择的二线方案包括：R 、苯丁酸氮芥 ±R 、环磷酰胺 ± R 、他泽司他或替伊莫单抗 。二线及后线治疗取得缓解 的患者，R维持治疗仍能延长患者的 PFS[174]  。对于应 用 R治疗后复发的患者，后续巩固治疗可以选择 G。

2.3.3    预后因素    FL 国际预后指数(follicular l ym- p homa international p ro g nostic index , FLIPI) 有 助 于 评估患者预后和选择治疗方案[175]  , FLIPI 包括：(1) 年 龄 ≥60 岁；(2) Ann Arbor 分 期 Ⅲ ~ Ⅳ期；(3) 血 红 蛋 白<120 g/L;(4) 血 清 LDH 高 于 正 常；(5) 受 侵 淋 巴 结区 ≥5 个 。每项为 1 分，0~1 分为低危组，2 分为中 危组，≥3 分为高危组 。低危 、中危和高危组患者的 10 年 OS分别为 71% 、51%和 36% 。

FLIPI2  为  R  时 代  FL  的 预 后 模 型[176]  , 包 括： (1) 年龄 ≥60 岁；(2) 淋 巴 结 长 径 ＞6cm;(3) 骨 髓 侵  犯；(4)β2   微 球 蛋 白 高 于 正 常；(5) 血 红 蛋 白<120  g/  L 。每项 为 1  分，0  分 为 低 危 组，1 ~ 2  分 为 中 危 组， ≥3 分为高危组 。低危 、中危和高危患者的 5 年 OS分  别为 98% 、88%和 77% , 5  年 PFS 分 别 为 79% 、51%  和 20% 。 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 2008-2018 年  158 例 Ⅱ~Ⅳ期 FL患者的回顾性研究结果显示，经标  准一线方案治疗诱导缓解后进行 R 维持治疗或 观 察  的 5 年 PFS分别为 83 . 3%和 52 . 7% , 5 年 OS分别为  97 . 8%和 84 . 1% [153]  。 ＞80 岁 的 老 年 FL 患 者 5 年  OS 为 59% [154]  。

2.4    边缘区淋巴瘤

边缘 区 淋 巴 瘤( marg inal zone l ym p homa , MZL) 是一组异质性肿瘤，包括黏膜相关淋巴组织( mucosa- associated l ym p hoid tissues , MALT) 结外 MZL、淋巴 结 MZL 及 脾 边 缘 区 淋 巴 瘤 (sp lenic  mar g inal  zone l ym p homa , SMZL)3 类，以 MALT 淋 巴 瘤 最 常 见，在 形态学 、免疫表型和基因表型方面相似，但其临床表现各异 。WHO-HAEM5 将 原 属 于 MALT 淋 巴 瘤 的 原 发皮肤 MZL单独归为一类[16]  。

2.4.1    病因学及临床表现    (1) 病因学：MZL 的病因 与慢 性 感 染 或 炎 症 所 致 的 持 续 免 疫 刺 激 有 关 。 胃 MALT淋巴 瘤 与 Hp 的 慢 性 感 染 有 关，小 肠 MALT 淋巴瘤与空肠弯曲菌感染有关，甲状腺 MALT淋巴瘤 与桥本甲状腺炎有关，腮腺 MALT淋巴瘤与干燥综合 征有关，22% ~35%的 淋 巴 结 MZL、脾 MZL[177]  和 非 胃 MALT淋巴 瘤[178]  患 者 同 时 存 在 HCV 感 染。(2) 临床表现：胃 肠 道 是 MALT 淋 巴 瘤 最 常 见 的 原 发 部 位，约占所有 MALT淋巴瘤的 50% , 其他常见部位包 括眼 附 属器 、腮 腺 、肺 、甲 状 腺 和 皮 肤 等 。 大 部 分 MALT淋巴瘤为局限性疾病，约 1/3 的患者为播散性 疾病[179]  , 15% ~20%的 患 者 存 在 骨 髓 受 累 。 淋 巴 结 MZL 以淋巴结受累为主要表现，脾 MZL 以明显的脾 脏肿大和骨髓受累为特点 。

2.4.2    诊断    MZL 的诊断更多的是一种排除法，形  态学特征包括淋巴结和 脾脏的生发中心缩小 、边缘区  增宽，单一性淋巴样细胞增生浸润，体积较小，胞浆少， 淡染，核 圆 形 。 典 型 的 免 疫 表 型 为 CD5 ( -)、CD10  ( -)、CD20( +)、CD21( -/+)、CD23( -/+)、CD43  ( -/+) 以 及 CyclinD1 ( -)。 t (11 ; 18)、t (1 ; 14)、t  (14;18) 和 t (3;14) 是 MALT 淋巴瘤中比较常见的染  色体异常 。伴有 t (11;18) 的胃 MALT 淋巴瘤通常表  现为局部晚期病灶，对抗 Hp治疗反应差[1]  。

2.4.3    分期    非胃或结内 MZL使用 Lugano 分期系 统，胃肠 MZL常可使用胃肠 Lugano分期 、Ann Arbor 分期 系 统 的  Lugano  改 良 版 分 期 或 胃 肠 淋 巴 瘤 的 TNM 分期[25 , 180-181]  。

2.4.4    治疗    一般来讲，老年患者多能够耐受 MZL 的治疗强度[182]  , 治疗策略与年轻患者类似，按原发部 位 、有无明 确 的 病 因 、疾 病 范 围 、患 者 耐 受 性 等 分 层 治疗 。

2.4.4.1    MALT 淋 巴 瘤    (1) 原 发 胃 MALT 淋 巴  瘤：主要包括手术 、抗 Hp 治疗 、放疗以及化疗等综合  治疗手段 。①Ⅰ~Ⅱ 1 期患者：由于 Hp 在胃 MALT  淋巴瘤的发生过程中起到了重要作用，因此在治疗前  必须进行 Hp 检测，判断 Hp 感染情况 。 Hp 阳 性 的  Ⅰ~Ⅱ 1 期患者均应首先进行抗 Hp治疗 。Hp 阳性 、 t (11;18) 阳性的患者，推荐行 抗 Hp 治 疗 +ISRT , 如  ISRT有禁忌，也可联合 R 治 疗[183]  。 Hp 阳 性 、t (11 ;  18) 状态不 明 或 阴 性 的 患 者，推 荐 首 先 接 受 抗 Hp 治  疗 。Hp 阴性的患者首先推荐 ISRT , 如存在 ISRT 禁  忌，可选择 R治疗 。初治患者在治疗 3 个月后需复查  内镜和活检 以 评 价 疗 效 。 如 肿 瘤 无 残 存 且 Hp 为 阴  性，可定期复查；如肿瘤残留且 Hp 阴性，患者无症状  可再观察 3 个月后复查或接受 ISRT , 有症状者应接受ISRT;对于肿瘤无 残 留 而 Hp 阳 性 的 患 者，应 接 受 二  线抗 Hp治疗；如肿瘤残留且 Hp 阳性，疾病无进展亦  可考虑二线抗 Hp 治疗 。疾病较治疗前进展，应考虑  二线抗 Hp治疗 +ISRT 。 抗 Hp 治 疗 后 局 部 复 发 的  患者，推荐行 ISRT; 抗 Hp 治 疗 序 贯 ISRT 后 复 发 的  患者，需要评价患者是否具有治疗指征，对于无症状 、 无治疗指征的患者可以观察，有治疗指征的患者可接  受 R联合化疗 。 ②Ⅱ E 、Ⅱ2 和 Ⅳ期患者：无治疗指征  的患者可以观察等待 。 治疗指征包括影响器官功能 、 出现淋巴瘤 相 关 症 状（如 胃 肠 道 出 血 、腹 胀 等）、大 肿  块 、疾病持续进展或有合适的临床试验 。 治疗方案包  括  R  联 合 化 疗  ( BR   方 案 、R-CHOP  方 案 、R-  miniCHOP方案 、R-CVP方案 、R2 方案）或姑息性 IS-  RT 。针对特定情况，如危及生命的胃肠道 出 血，可 以  采取手术治疗 。对于高龄或器官功能差的患者，不宜  接受 R-CHOP等较高强度方案，可选择 R 单药 、苯丁  酸氮芥 ±R 、环磷酰胺 ±R方案治疗 。

(2) 非胃原发 MALT 淋巴瘤：Ⅰ 期或局限 Ⅱ 期的 非胃 MALT淋巴瘤，ISRT具有良好疗效[184-185]  , R 也 可以作为治疗选择[183]  ; 对于某些特定部位 的 MALT 淋巴瘤（如肺 、甲状腺 、结肠 、小肠 、乳腺等），可选择手 术切除，如术后病理显示切缘阳性，术后应该接受局部 区域  ISRT , 切 缘 阴 性 可 以 选 择 观 察 。 Ⅳ 期 非 胃 MALT淋巴瘤可选择 ISRT , 也可按晚期淋巴结 MZL 治疗 。局部复发的患者可选择 ISRT 或按晚期淋巴结 MZL治疗；病变范围广泛的复发 患 者，若 无 治 疗 指 征 可 以 观 察，有 治 疗 指 征 患 者 可 参 考 复 发 难 治 淋 巴 结 MZL 的治疗[1]  。

2.4.4.2    淋巴结 MZL    (1) Ⅰ~Ⅱ期患者：Ⅰ 期和局 限 Ⅱ期患者推荐 ISRT , 也 可 考 虑 ISRT+R±化 疗 或 来那度胺，Ⅰ 期伴有腹腔内大包块者可以考虑 R±化 疗或来那度胺；广泛 Ⅱ 期的患者推荐 R±化疗或来那 度胺 ±ISRT , 无症状者也可选择观察等待 。

(2) Ⅲ~Ⅳ期患者：无治疗指征的 Ⅲ~Ⅳ期患者推 荐观察等待 。治疗指征包括出现淋巴瘤相关症状 、影 响器官功能 、继发于淋巴瘤的血细胞减少 、大肿块 、疾 病持续进展或有合适的临床试验 。具有治疗指征的患 者推荐根据耐受性选择 R联合其他药物(BR 方案 、R- CHOP方 案 、R-miniCHOP 方 案 、R-CVP 方 案 、R2 方 案），也可参加合适的临床试验或行姑息性 ISRT 。 一 线治疗后达到 CR或 PR 的患者可以选择观察随诊或 R维持治疗 2 年 。

(3) 二线及后线治疗：一线治疗后出现复发或进展  的患者，如无 治 疗 指 征，常 能 够 再 次 从 观 察 等 待 中 获  益 。进展及复发或难治患者的治疗指征参照一线治疗  指征 。进展及复发患者需要再次进行肿瘤组织活检， 以明确是否出现病理类型转化，尤其是对于出现 LDH升高 、局部淋巴结持续增大 、出现结外受累和出现新症 状的患者 。治疗方案参考 FL接受免疫放疗[186]  、库潘 尼西(cop anlisib) [187] 、BTK 抑制剂[188]（奥布替尼已被 批准用于二线 及 以 上 的 MZL 治 疗）以 及 含 来 那 度 胺 的方案[189]  。

2.4.4.3    SMZL    (1) 无 脾 大 者：无 症 状 或 无 进 展性血细胞减少的 SMZL患者可以观察随诊 。

(2) 脾大伴 HCV 阳性者：脾大伴 HCV 阳性的患 者应评价肝功能，如无禁忌证，应行抗 HCV 治疗 。对 于 HCV 阳性的 SMZL 患者，合适的抗病 毒 治 疗 显 示 出良好疗效；抗 病 毒 治 疗 无 效 或 者 有 禁 忌 证 的 HCV 阳性患者 应 该 按 照 HCV 阴 性 患 者 的 治 疗 原 则 进 行 治疗 。

(3) 脾大伴 HCV 阴性者：如无症状，可观察随诊 。 有症状的患者可以采取单药治疗，后续可选择维持或  不维持治疗 。R治疗无效的患者可采取脾切除 。

(4) 复发患者：复发患者若无治疗指征可选择观察 随诊 。若有治疗指征可采用脾切除 、姑息性 ISRT 、以 R 为基础的联合治疗方案或参考淋巴结 MZL 的二线 及后线治疗 。

2.5    慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤

慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤(chron- ic  l ym p hoc y tic  leukemia/small  l ym p hoc y tic  l ym p ho- ma , CLL/SLL) 在欧美国家占 NHL 的 7% ~10% , 是 欧美国家最常见的白血病类型，在美国所有白血病患 者中占 25%~30% [190]  。 中国 CLL/SLL 的 发 病 率 较 低，占 NHL 的 6% ~7% , 随着老龄化的到来，发病率 有明显增加 。 中 位 发 病 年 龄 65 岁，男 女 比 例 (1. 5~ 2. 0)  ∶1 [190]  , CLL/SLL是典型的老年性疾病 。

2.5.1    诊断和分期[191]        CLL/SLL 属于惰性 B 细胞 淋巴瘤，CLL 和 SLL 是同一种疾病的不同表现，CLL 以骨髓和外周血受累为主要特征，SLL 通常以淋巴结 受累为主 。

(1) 诊断：CLL 的 诊 断 标 准 主 要 包 括 3 项 。 ①外  周血单克隆 B 淋巴细胞(CD19 阳性细胞）计数 ≥5×   10 9 /L , 且持续至少 3 个月 。②外周血涂片形态学表现  为小的 、成熟的淋巴细胞显著增多；外周血淋巴细胞中  不典型的淋巴细胞及幼稚淋巴细胞 ≤55% 。③典型流  式细胞免 疫 表 型 为 CD5( +)、CD10( -)、CD19( +)、 CD23( +)、CD43( +)、CD200( +)、FMC7( -)、；sIg 、 CD20 及 CD79b 弱 表 达 。 SLL 的 确 诊 必 须 依 赖 组 织  病理学和 IHC 。对于仅存在淋巴结肿大的病例，肿块  活检的形态学为淋巴结结 构破坏可见浅染的增殖灶 。 典型的小的淋巴细胞样密集增生，核圆形，染色质颗粒  状 。蛋白水平检测为 CD3( -)、CD5( +)、CD10( -)、 CD20( +)、CD23 ( +)、CyclinD1 ( - )、PAX5 ( + )、 Ki67( +散在）。

(2) 临床特征：①淋巴结和（或）肝脾肿大；②无血 细胞减少；③外周血单克隆 B淋巴细胞计数<5×10 9 / L 。推荐进行 FISH 检 测 +12 、del(11q)、del(13q) 和 del(17p)。 推 荐 检 测 TP53 、免 疫 球 蛋 白 重 链 可 变 区 (immunog lobulin heav y chain variable re g ion , IGHV) 基因突变状态和 CpG 寡核苷酸刺 激 核 型 。 这 些 检 测 有助于预后判断和治疗决策[1]  。

(3) 分期：由于 CLL 患者普遍存在骨髓和 外 周 血 受累，多采 用 Binet 分 期 或 Rai 分 期[26-27]  。 SLL 则 采 取 Lugano分期 。

2.5.2     治 疗     Lugano 分 期 为 Ⅰ 期 的 SLL 可 选 择  20~30Gy放疗 。Rai 分期为 0~Ⅱ 期的 CLL 或 Lu-  g ano 分期为 Ⅱ~ Ⅳ期 的 SLL 患 者，如 无 治 疗 指 征 推  荐观察等待；有治疗指征时按照 FISH 检测del(17p)、 TP53 突变 、CpG寡核苷酸刺激核型及 IGHV 基因突  变结果 、患者体能状态和合并症情况，选择相应的治疗  方案 。Rai 分 期 为 Ⅲ ~ Ⅳ期 的 CLL 患 者 如 有 进 行 性  血细胞减少，根 据 FISH 检 测 del(17p)、TP53 突 变 、 CpG寡核苷酸刺激核型及 IGHV基因突变结果 、患者  体能状态和合并症情况，选择相应的治疗方案 。

(1) 治疗指征：具备下列任意一项即可开始治疗 。 有合适的临床试验；出现明显的疾病相关症状，如严重  乏力 、盗汗 、无明 显 原 因 体 质 量 下 降(6 个 月内 下 降 ≥  10%) 和非感染性发热；CLL 相关的脏器功能受损；持  续增大的大肿块，如 脾 大 超 过 左 肋 缘 下 6cm 、淋 巴 结  长径 ＞10cm;进行性贫血或进行性血小板下降；类固  醇难治的自身免疫性血细胞减少；进行性淋巴细胞增  多，如 2 个月内增多 ＞50%或淋巴细胞倍增时间(lym-  p hoc yte doubling time , LDT) <6 个月（淋巴细胞 ＞30  ×10 9 /L开始 计 算 LDT), 排 除 导 致 淋 巴 细 胞 增 多 的  其他因素 。

(2) 一线治疗：①无del(17p)/TP53 突变的 CLL/  SLL患者首先推荐泽布替尼(zanubrutinib) [192] 或维奈  克拉(venetoclax , Ven) [193] 联合 G(VenG)。 其他一线  治疗 方 案 包 括 伊 布 替 尼 、苯 达 莫 司 汀 + CD20  单  抗[194] 、苯丁酸 氮 芥 +G 、G 、高 剂 量 甲 强 龙 +CD20 单  抗[195-196] 、伊 布 替 尼 + CD20  单 抗[197]  、伊 布 替 尼 +   Ven[198] 等 。对于 IGHV 有 突 变 且 年 龄 <65 岁 、体 能  状态良好的患者，可选择 FCR 方案（氟达拉滨＋环磷  酰胺＋利 妥 昔 单 抗）[199]  。 ②具 有 del(17p) 或 TP53  突变 的 CLL/SLL 患 者 首 先 推 荐 泽 布 替 尼[200-201]  或  Ven联合 G 。其他可选择的一线方案包括高剂量甲强  龙 +CD20 单抗 、G 、伊布替尼 +Ven、伊布替尼[202-204] 、 阿卡替尼(acalabrutinib) 单药[205]  。

(3)BTK 抑 制 剂 和 Ven 为 基 础 的 方 案 治 疗 后 复 发或难治 CLL/SLL患者推荐的治疗方案：BTK 抑制 剂（非 BTK 抑 制 剂 治 疗 后 进 展）奥 布 替 尼 、Ven（ 非Ven治疗后进展）、PI3K 抑制 剂 、FCR 、苯 达 莫 司 汀 + G 、来那度胺 ±R 、高剂量甲强龙 +CD20 单抗等 。需要 注意的是，目前我国批准的 G 的适应证仅有滤泡细胞 淋巴瘤，Ven也没有获批 CLL/SLL 的适应证 。

2.5.3    预后    CLL/SLL患者中位生存时间约 10 年， 但患者预后具有异质性 。 临床 、实验室指标以及分子  生物 学 标 志 物 可 作 为 判 断 预 后 的 因 素 。 目 前 常 用  CLL 国 际 预 后 指 数 (international  p ro g nostic  index ,   CLL-IPI) 评估预后，0~1 分为低危；2~3 分为中危；4  ~6 分为高危；7~10 分为极高危[206]  。CLL-IPI低危 、 中危 、高危 、极高危者 5 年 OS分别为 93 . 2% 、79 . 3% 、 63 . 3% 和  23 .  3% [206]  。 对 于 中 国  CLL/SLL  患 者， CLL-IPI低危 、中 危 、高 危 、极 高 危 者 5 年 OS 分 别 为  97 . 6% 、83 .  7% 、67 .  8% 和  55 .   2% [207]  。 微 小 残 留  (minimal residual disease , MRD) 与 CLL/SLL 患者的  治疗反应和预后密切相关，有望成为疗效监测和指导  治疗的有效手段，特别对于有限疗程治疗方案意义更  大[208-209]  。

2.6    MCL

MCL是一种好发于老年人，具有独特生物学特性 的 B 细 胞 NHL[11]   , 在 美 国 和 欧 洲 约 占 成 人 NHL 的 7% [210-211]  , 在中国约占所有 NHL 的 5% [212]  。 中国老 年 MCL患者中 男 性 较 为 常 见(78 . 4%), 中 位 年 龄 为 69(65 ~ 88) 岁，且 多 数 患 者 在 初 诊 时 已 处 于 晚 期 (88. 6%)。 治疗的总有效率为 77 . 3% , 其中完全缓解 率 为  33 .  3% 。 3  年  OS  为   42 .  0% ,  3   年  PFS  为 21. 2% 。老年 MCL患者相较于年轻患者更易合并高 血压等慢性基础疾病[213]  。

2.6.1    诊断    MCL需要结合组织学形态和分子表型  进行诊断，其典型的免疫表型为 CD5( +)、CD19( +)、 CD20( +),CD23( -) 或弱（＋）、Cyclin D1( +)、CD43  ( +), 强表达 sIgM 或 IgD , 但通常 CD10( -)、CD11c  ( -)、BCL6( -)。 病理特征是 t (11;14) (q13;q32) 和  CyclinD1 过度表达 。如果切片质量好的话，可以看到  瘤细胞核表面不光滑，似纸皮核桃样外观 。MCL 多为  经典型，可见母细胞型和多形性型 。 分子遗传学改变  包括 CCND1 、ATM、TP53 等 基 因 突 变 。 Ki-67 指 数  影响疾病预后[214]  。在接受传统治疗的 MCL 患者中， TP53  基 因 突 变 与 更 差 的 预 后 相 关[215]  。 WHO-  HAEM5 将 MCL进一步分为经典型 MCL、白血病型  非淋巴结性 MCL和原位套细胞瘤变[16]  。

2.6.2    治 疗    MCL  目 前 尚 无 标 准 治 疗 方 案，对 于  >65岁患者，推荐温和 、低毒的治疗策略，而对于高龄 、 肿瘤负荷低 、无临床症状的患者，也可以采用观察等待  的策略[11]  。复发／难治的高龄 MCL患者治疗经验少， 预后差，新的 小 分 子 靶 向 药 物 和 CAR-T 治 疗 显 著 提  高了疗效[11]  。

2.6.2.1    一线治疗    (1) Ⅰ 期或不伴有大包块的 Ⅱ期 患者：推荐采用 ISRT , 或含 R 的常规剂量免疫化疗方 案 ±ISRT 。不伴大包块的非局限 Ⅱ期患者，推荐含 R 的常规剂量免疫化疗方案 。

(2) 伴有大包块的 Ⅱ期或 Ⅲ~Ⅳ期患者：需根据病 理及 临 床 特 征 、是 否 有 TP53 突 变 选 择 不 同 的 治 疗 策略 。

不伴有 TP53 突变的经典型 MCL需判断是否适  合 AHSCT 。适合 AHSCT 的患者推荐以大剂量阿糖  胞苷和 R 为基础的免疫化疗方案，序贯 AHSCT 巩固  治疗，并 以 R 维 持 治 疗 。 不 适 合 AHSCT 的 患 者，首  先推荐参加合适的临床试验，或选择苯达莫司汀 +R 、 R-CHOP方案[216-217] 、VR-CAP方案（硼替佐米＋利妥  昔单抗＋环 磷 酰 胺＋多 柔 比 星＋泼 尼 松）[218] 、R2 方  案[219] 、RBAC500 方 案 (R 、苯 达 莫 司 汀 、阿 糖 胞 苷） 等[1]  。诱导治疗达到 CR 的患者应采用 R 维持治疗 。 对于 65 岁以上 、不适合 AHSCT也难以耐受高强度诱  导治疗方案的 患 者，BR 、VR-CAP 等 方 案 也 是 合 理 的  选择 。

伴 TP53 突变的经典型 MCL对传统细胞毒药物 联合治疗方案疗效欠佳，强烈推荐参加临床试验 。

惰性 MCL 无 症 状 或 无 治 疗 指 征 的 患 者，可 以 观 察随诊 。需要治疗的患者，参考经典型 MCL治疗 。

2.6.2.2    复发或难治患者的治疗    首先推荐伊布替 尼[220]  ±R 、泽 布 替 尼[221-222]  或 奥 布 替 尼[223] 、阿 可 替 尼[224] 、来那度胺 +R 。其他可选择的方案包括：BR 方 案 、RBAC500 方案 、硼替佐米 ±R 、R-DHA+铂类（卡 铂 、顺铂或奥沙利铂）方案 、R-GemOx方案 、伊布替尼 +来那度胺 +R 、伊布替 尼 +Ven、Ven+来 那 度 胺 + R 、Ven±R 、CAR-T治疗[225-226] 等 。

2.6.3    预后因素    MCL不良预后因素包括 TP53 突  变或缺失 、Ki-67>30% 、胚 泡 样 和 多 形 性 细 胞 样 转 化  等[227]  。相比 IPI , 简易 MCL 国际预后评分系统(man-  tle cell l ym p homa international p ro g nostic index , MI-  PI) [228-229] 对 MCL 的 预 后 分 层 效 果 更 好 。 结 合 Ki-67  和 MIPI 的联合评分系统能够更好地预 测 MCL 患 者  的预后 。其中 0 ~ 3 分 为 低 危 组，4 ~ 5 分 为 中 危 组， 6~11分为高危组[230]  。

2.7    外周 T 细胞淋巴瘤，非特指型

2.7.1     临 床 表 现     外 周 T 细 胞 淋 巴 瘤，非 特 指 型 (peri p heral  T-cell  l ym p homa , not  otherwise  s p eci- fied , PTCL , NOS) 多 表 现 为 浅 表 淋 巴 结 肿 大，半 数 患 者诊断时伴有 B 症状 。结外受累常见，常累及皮肤及 皮下组织 、肝脾 、消化道 、甲状腺和骨髓等 。初诊时分 期较晚，多为 Ⅲ~Ⅳ期 。

2.7.2    诊断    PTCL-NOS 由于其在形态学 、免疫学 、 遗传学和临床表现上均无特异性，所以只有在排除其他独立亚型的 T 细胞淋巴瘤后，才能做出 PTCL-NOS  的诊断 。组织病理学表现为多形性的淋巴细胞分布于  副皮质区或弥漫分布，背景血管增生明显，并有数量不  等的组织细胞 。 总之成分比较复杂，与 B 细胞淋巴瘤  形成比较明显的差异 。肿瘤细胞通常会丢失一种或多  种成熟 T 细胞抗原(CD2 、CD3 、CD5 或 CD7 等），克隆  性 T 细胞受体(T-cell  receptor , TCR) 多为 α 或 β 型， 一般不表达 B 细胞相关抗原 。PTCL-NOS 包括 2 种  亚 型 ，分 别 为  PTCL-GATA3   和  PTCL-TBX21 。 PTCL-GATA3 亚型 具 有 统 一 的 分 子 遗 传 谱，具 有 2  型辅助性 T 细 胞 的 转 录 特 征，而 PTCL-TBX21 亚 型  异质性较 大，可 能 伴 随 细 胞 毒 基 因(GZMK、GZMH 、 GZMM、GNLY、PRF、LYZ) 的表达 和 侵 袭 性 行 为，具  有 1 型辅助性 T细胞的转录特征[231]  。需注意鉴别滤  泡辅助 T 细胞来源的淋巴瘤，除了表达 CD4 外，需免  疫组化检测 CD10 、PD-1 、BCL6 、CXCL13 、ICOS , 至 少  表达其中的 2 种标志物 。有条件的可以进行 RHOA、 TET2 、DNMT3A、IDH2 基 因 突 变 检 测 。此 外，DL-  BCL 细 胞 多 形 性 明 显 时，酷 似  T  细 胞 特 点，但 是  PTCL 细胞 B细胞标志物（如 CD20 和 PAX5 等）阴性  可资鉴别 。在伴有多量浆细胞增生时，还应注意浆细  胞的克隆性 。

2.7.3    治疗    PTCL 最佳治疗方案 和 治 疗 策 略 仍 不  明确，首先推荐参加合适的临床试验 。无临床试验时， 如果适合 AHSCT 移 植 条 件，对 IPI 低 危 或 低 中 危 的  Ⅰ~Ⅱ期患者推荐给予 4~6 个周期联合化疗 ±局部  放疗 ±AHSCT 。对于 IPI 高 危 或 高 中 危 的 Ⅰ ~ Ⅳ期  患者，推荐给 予 6~8 个 周 期 化 疗 ±局 部 放 疗±AH-  SCT 。对于复发或难治 PTCL 患者，推荐参加合适的  临床试验，或应用二线方案治疗，或姑息性放疗 。老年  患者，多不适 合 AHSCT , 如 能 耐 受，仍 以 联 合 化 疗 主  要治疗手段 。

(1) 一 线 治 疗：一 线 推 荐 方 案 包 括 CHOEP 方 案 （环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星＋依托泊苷＋泼尼 松）、CHOP 方 案 、DA-EPOCH 方 案 、BV+CHP 方 案 （适用 于 CD30  阳 性 的 患 者）；其 他 推 荐 方 案 还 包 括 CHOP方案序贯 IVE方案（异环磷酰胺＋依托泊苷 + 表柔比星）、Hyper-CVAD方案 。一线治疗达到 CR 的 患者可随诊观察或进行 AHSCT 。 AHSCT 能否改善 患者生存尚缺乏对照的前瞻性临床研究证实，基于单 臂的前瞻 性 或 回 顾 性 临 床 研 究 结 果[232-236]  , 推 荐 满 足 移植条件的 患 者 进 行 AHSCT , 尤 其 是 IPI 评 分 比 较 高的患者 。对于局 限 期 诱 导 化 疗 达 CR 的 患 者，也 可 考虑进行巩固放疗[237]  。一线化疗未达 CR 的患者，参 照复发或难治患者的治疗原则 。

(2) 复发或难治患者的治疗：首先推荐参加合适的 临床试验，或者接受二线治疗（包括局部放疗）。 二线治疗方案的选择要结合是否计划移植 、患者体能状态 和药物不良反应等因素综合考虑 。

对于高龄或健康状况不良的老年患者，单药方案  较为适合[238]  , 包 括 西 达 本 胺(chidamide) [239-240]  、贝 利  司他(belinostat) [241] 、罗米地辛(romidep sin) [242-243] 、普  拉 曲 沙 (pralatrexate) [244-245]  、BV（ 针 对  CD30  阳 性  PTCL) [246] 、克 唑 替 尼 ( crizotinib , 针 对  ALK  阳 性  PTCL) [247] 、吉 西 他 滨[248] 、PD-1 单 抗[249] 、苯 达 莫 司  汀[250] 、来那度胺[251] 、硼替佐米[252] 、度维利塞[253]  。基  于前期临床研究结果[254-255]  , 米 托 蒽 醌 脂 质 体(mitox-  antrone h y drochloride li posome) 可用于既往至少经过  一线标准治疗的复发或难治 PTCL成人患者的治疗 。 2.7.4    预后    PTCL-NOS总体预后比侵袭性 B 细胞  淋巴瘤 要 差，国 外 数 据 显 示 PTCL-NOS 患 者 的 5 年  OS 约为 30% [256]  。 中国医学科学院肿瘤医院 2006-   2017 年 240 例接受 标 准 一 线 治 疗 PTCL 患 者 的 5 年  PFS 和 OS 分 别 为 30 . 4% 和 48 . 8% [257]  , 一 线 接 受  CHOP 、CHOPE 和 GDP 方案的中位 PFS 分别为 6.0  个月 、15.3 个月和 9.7 个月，1 年 OS 分别为 65 . 0% 、 83 . 3%和 100% [258]  。PTCL预后评分系统包括 IPI 和  PTCL-NOS 预 后 指 数 ( p ro g nostic  index  for  PTCL-  NOS , PIT),PIT 的危险因素包 括：①年 龄 ＞60 岁；②  LDH 增高（＞正常参考范围）；③ECOG 2~4 分；④骨  髓受侵 。具有 1 个 、2 个 、3 个 、4 个危险因素的患者 5  年 OS分别为 62 . 3% 、52 . 9% 、32 . 9%和 18 . 3% [259]  。  2.8    结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型

结外 NK/T 细 胞 淋 巴 瘤，鼻 型 (extranodal NK/  T-cell l ym p homa , nasal  type , ENKTL) 是  EBV 相 关  淋巴 瘤，90% 以 上 的 患 者 肿 瘤 组 织 中 EBV 呈 阳 性 。 ENKTL在亚洲和南美洲较常见，欧美极少见，绝大部  分原发于结外 。

2.8.1    临床表现    ENKTL 多见于男性，虽中位年龄 54 岁[260]  , 仍发生于部分老年人，B症状常见 。肿瘤常 局限于鼻腔或直接侵犯邻近结构或组织，邻近器官或 结构受侵以同侧上颌窦和筛窦最常见，其他依次为鼻 咽 、局部皮肤 、硬腭 、软腭 、眼球和口咽等，较少有远处 淋巴结受侵或结外器官受侵 。ENKTL分期推荐采用 CA 分 期 系 统〔Chinese  Southwest  Oncology  Group and  Asia  Lym p homa  Study  Group  ENKTL   ( CA) s ystem〕，Ⅰ~Ⅱ期患者占 70% ~90% , Ⅲ~Ⅳ期患者 占 10%~30% , Ⅲ~Ⅳ期患者常出现皮肤 、胃肠道 、睾 丸受累和肝脾肿大[261]  。

2.8.2    诊断    ENKTL 病 理 学 特 征 为 弥 漫 性 淋 巴 瘤  细胞呈血管中心性浸润，血管破坏性生长，导致组织缺  血坏死及溃 疡 形 成[1 , 15]  。 坏 死 在 肿 瘤 组 织 中 很 常 见， 是导致 ENKTL 漏诊的主要原因 。ENKTL诊断所需  IHC标志 物 包 括 CD3ε 、CD56 、CD2 、CD4 、CD5 、CD7 、CD8 、CD45RO 、CD20 、PAX5 、TIA-1 、g ranz yme B、Ki-  67 及 EBER 等 。 典 型 的 ENKTL 免 疫 表 型 为 CD2  ( +)、CD3ε( +)、CD56( +)、TIA-1( +)、g ranz yme B  ( +) 和 EBV-EBER（约 70%+)。 EBV-EBER 阴性时  诊断 ENKTL要谨 慎，在 典 型 部 位，如 果 CD56( +)、 CD3ε( +)、细胞毒标志物均表达可以诊断 ENKTL , 如  果 CD3ε( -)、CD56( -), 则 诊 断 PTCL-NOS 。 60%   ~90%的 ENKTL 无 TCR 基 因 重 排 。 ENKTL 还 需  注意与未分化 癌 相 鉴 别，应 增 加 CK 、EMA 等 上 皮 标  志物检测 。

2.8.3    治疗    (1) 一线治疗：对于所有的 ENKTL 患 者，参加合适的临床试验都是最佳选择 。无危险因素 的 Ⅰ 期 ENKTL 患 者（年 龄 <60 岁 、ECOG PS 0 ~ 1 分 、LDH 不高 、Ⅰ 期且无局部广泛侵犯）可接受单纯放 疗[262]  。

有危险因素的 Ⅰ 期或 Ⅱ 期患者，可采用序贯化放 疗 、同步化放疗或夹心化放疗[263-267] 3 种不同的放化疗 联合策略 。 由于 ENKTL对含蒽环类药物的方案疗效 不佳，推荐含左旋门冬酰胺酶或培门冬酶为基础的化 疗方案，包括 P-GemOx方案（吉西他滨＋培门冬酶 + 奥沙利铂）[268] 、DDGP方案（顺铂＋地塞米松＋吉西他 滨＋培门冬 酶）、剂 量 调 整 的 SMILE 方 案（甲 氨 蝶 呤 +亚叶酸钙＋异环磷酰胺＋美司钠＋地塞米松＋依托 泊苷＋左旋门冬酰胺酶）[269]  和 AspaMetDex 方案（培 门冬酶＋高剂量甲氨蝶呤＋地塞米松）等 。

Ⅲ期或 Ⅳ期 鼻 型 ENKTL 和 任 何 期 别 的 鼻 外 型 ENKTL患者可以采用左旋门冬酰胺酶或培门冬酶为 基础的联合化疗方案 ±放疗[270]  。 小样本前瞻性研究 结果显示，应用 PD-1 单抗联合 P-GemOx方案治疗晚 期 NK/T细胞淋巴瘤具有潜在疗效[271]  。

(2) 复发或难治患者的治疗：首先推荐合适的临床  试验 。其他推荐方案包括单药或多药联合方案治疗 。 单药包括西 达 本 胺 、BV（用 于 CD30  阳 性 的 患 者）、普  拉曲沙 、PD-1 单抗等 。对于一线未使用门冬酰胺酶的  患者，仍可使用含门冬酰胺酶的联合化疗方案，对于使  用门冬酰胺酶后复发或难治 者，可 选 择 DHAP 方 案 、 DHAX方 案 、ESHAP 方 案 、GDP 方 案 、GemOx 方 案  和 ICE方案等，PD-1 单抗与西达本胺或去甲基化药物  （地西他 滨 或 阿 扎 胞 苷）联 合[272-273]  有 可 能 提 高 疗 效 。 对 于 化 疗 敏 感 的 患 者，在 上 述 治 疗 获 得 缓 解 后 可 行  AHSCT , 有合适供者的患者可考虑 allo-HSCT 。对于  化疗后局部进展或复发的患者可以考虑放疗 。

无论初诊还是复发患者，老年 ENKTL 的预后均 更差[274]  。对于 ＞60 岁 的 老 年 患 者，评 估 健 康 状 况 良 好者尽可能接受标准的一线治疗 。对于病灶局限的老 年患者，可以单纯使用放疗 。对于不能耐受化疗的高 龄患者，可 以 接 受 PD-1 单 抗[275]  、西 达 苯 胺 等 非 化 疗药物的治疗 。

2.8.4    预后因素    ENKTL 的 预 后 模 型 包 括 NKTL  预后模型(pro g nostic index for natural killer cell l ym-  p homa , PINK)、PINK-E 模 型 、诺 莫 图 修 正 风 险 指 数  ( nomogram-revised risk index , NRI)。 PINK 模 型 包  括：①年龄 ＞60 岁；②远处淋巴结侵犯；③ Ⅲ ~ Ⅳ期； ④鼻 外 原 发 。 在 PINK 模 型 的 基 础 上 增 加 外 周 血  EBV-DNA水平，形成了 PINK-E模型[276]  。NRI指数  包括 5 个危险因素：①年龄 ＞60 岁 (1 分）；②Ann Ar-  bor  Ⅱ期(1 分）Ann Arbor  Ⅲ或 Ⅳ期(2 分）；③ECOG  评分 ≥2(1 分）；④LDH 升高(1 分）；⑤原发肿瘤侵犯  (1 分）。 低危(0 分）、低中危(1 分）、中高危(2 分）、高  危 ( 3  分）、极 高 危 ( ≥ 4  分）患 者  5  年  OS  分 别 为  85.  4% 、78 . 7% 、68 . 4% 、52 . 5%和 33 . 2% [277]  。

2.9    MF 和 SS

MF又名“蕈样霉菌病”，和 SS是最常见的皮肤 T  细胞 淋 巴 瘤 ( cutaneous  T  cell  l ym p homa , CTCL)。 MF 约 占 CTCL 的 50% , SS 约 占 CTCL  的  5% [278]  。 MF起源于 CD4 +  的记忆性辅助 T 细胞，好 发 于 中 老  年男性，平 均 发 病 年 龄 为 50 ~ 60  岁，男 女 发 病 比 约  2∶1 [11]  , 多 有 家 族 病 史，发 病 率 随 年 龄 增 长 而 升  高[279]  , 多呈偏惰性 病 程 。 SS 发 病 率 较 低，呈 侵 袭 性， 有人认为是 MF 的白血病期，但存在争议[11]  。

2.9.1    临床表现    MF 临床表现为多发性皮肤红斑 、 斑块和瘤样结节 。全身皮肤均可发生，常伴皮肤瘙痒 。 病程呈反复性进展，病变可局限于皮肤数月 、数年 、甚  至数十年，在疾病晚期可发生淋巴结和内 脏受侵 。 约  10%MF 患 者 的 皮 肤 损 害 是 广 泛 性 红 皮 病 。 SS 为 一  种独特的红皮病型 CTCL伴外周血受累，循环血中异  常细胞占淋巴细胞比例 ＞5% , 在受累的皮肤组织 、淋  巴结和 外 周 血 中 可 见 到 Sézary 细 胞 。 SS 可 能 由 斑  片 、斑块或红皮病型 MF进展而来，也可能表现为典型  的新发皮肤 、血液系统和淋巴结受累 。

2.9.2    诊断    MF 的诊断比较困难，可能需要经过几  年观察 、多次活检才能确诊 。小的 、多形核淋巴细胞聚  集在表皮或表皮真皮交界处，向表皮浸润，形成特征性  的 Pautrier 微 脓 肿 。 MF 和 SS 典 型 的 免 疫 表 型 为  CD2( +)、CD3 ( +)、CD5 ( +)、CD4( +)、CD8 ( -)、 CCR4( +)、TCRβ( +) 和 CD45RO( +), 无 CD7  和  CD26 表达[280]  。有一 些 MF 亚 型 为 CD8( +) 或 CD4  和 CD8 双阴性 。 TCR 克 隆 性 重 排 对 MF 和 SS 的 诊  断有重要意义，流式细胞术对分期和与其他累及皮肤  的淋巴 瘤 的 鉴 别 诊 断 有 重 要 价 值。SS组 织 学 酷 似  MF , 但细胞更单一，表皮浸润没有 MF 明显[11]  。

2.9.3    分期    MF 和 SS 的分期见 EORT 的 TNMB

分期系统[28]。

2.9.4    治疗    MF 和 SS 目前尚无根治性治疗方法，疾病 分 期 是 确 定 治 疗 方 案 的 主 要 依 据 。 早 期 病 变 ( Ⅰ A期和 Ⅱ A 期）采用皮肤定向疗法，当 Ⅰ B 期和 Ⅱ A期斑块性病变的范围比较广泛或皮肤定向疗法疗效 不佳时，可结合全身系 统 治 疗 。 Ⅱ B 期 、Ⅲ期 、Ⅳ期 和 难治性病变采用以全身系统治疗为主的综合治疗或参 加合适的临床试验 。皮肤定向疗法包括局部应用皮质 类固 醇 、局 部 化 疗〔氮 芥(mechlorethamine) 或 卡 莫 司 汀(carmustine)〕、局部 应 用 维 A 酸 、局 部 应 用 咪 喹 莫 特(imiq uimod)、局 部 应 用 贝 沙 罗 汀(bexarotene)、局 部放疗(X射线或电子束）、光照疗法（中波紫外线或补 骨脂素联合长波紫外线）；全身治疗方法包括全皮肤电 子 束  治 疗  ( total   skin   electron   beam   thera py , TSEBT)、全身性生物疗法〔小剂量甲氨蝶呤 、维 A 酸 类药物 、干扰素 、组蛋白去乙酰化酶抑 制 剂 、BV（针 对 CD30 阳性的 患 者）、帕 博 利 珠 单 抗〕、吉 西 他 滨 、脂 质 体阿霉 素(pe gy lated li p osomal doxorubicin)、环 磷 酰 胺 、硼替佐米 、来那度胺 、普拉曲沙 、体外光分离置换疗 法和造血干细胞移植等 。

(1) 早期病变的治疗：Ⅰ A期 MF患者可局部应用  皮质类固醇治疗[281]  。对于斑块较薄且自然病程较为  惰性的 Ⅰ B 期 或 Ⅱ A 期 患 者，可 局 部 应 用 皮 质 类 固  醇[281] 、氮芥 软 膏[282]  、卡 莫 司 汀[283]  或 窄 谱 中 波 紫 外  线[284]  。局限的难治性病变可局部应用贝沙罗汀[285] 、 咪喹莫特[286-287] 或局部放疗 。对于症状非常明显的泛  发 性 厚 斑 块 并 需 要 迅 速 获 得 缓 解 的 患 者，建 议 采 用  TSEBT治疗[288] 或 皮 肤 定 向 治 疗 联 合 全 身 性 生 物 疗  法 。若皮肤定向治疗无效 、皮肤病变广泛 、症状严重或  患者存在较差的预后特征，则使用全身性生物疗法 。

(2) 晚期或难治性患者的治疗：晚期 MF通常是一 种呈复发病程的慢性或持续性疾病 。治疗的主要目标 是尽可能长期控制疾病 、迅速缓解症状以及管理危及 生命的侵袭性疾病 。长期控制疾病包括针对疾病类型 和部位（如斑片或斑块 、肿瘤 、红皮病 、皮肤外病变）的 连续治疗，全身性治疗优先选择对免疫功能影响小的 药物（以下全身性治疗指该类药物）。 皮肤肿瘤累及体 表面积较小（通常<10%体表面积）的患者，建议采用 针对肿瘤的局部放疗，按需加用皮肤定向治疗 。对于 广泛 性 皮 肤 病 变( >10%体 表 面 积）的 患 者，可 选 择 TSEBT或全身性治疗，TSEBT 后可进行其他皮肤定 向治疗或全身性治疗，以延长疗效持续时间 。对于血 液系统未受累的大多数泛发性红皮病患者( ≥80%体 表面积），可同时采用皮肤定向治疗（如外用类固醇）和 全身性治疗 。对于伴有血液系统受累的患者，推荐使 用全身性治疗 。有临床侵袭性疾病的患者使用标准方 案治疗获得长期疾病控制的可能性较小，需要更积极 的治疗 。对于具有侵袭性临床特征的患者，推荐使用 起效较快且缓解率较高的药物 。治疗选择包括伏立诺他[289] 、罗米地辛[290]  、贝沙罗汀[291]  、BV（针对 CD30 阳 性的患 者）[292] 、莫 格 利 单 抗( mogamulizumab) [293]  、帕 博利珠单 抗[294] 、单 药 化 疗 或 联 合 化 疗 。 对 于 病 情 难 以控制的 患 者，可 考 虑 allo-HSCT 。 基 于 MAVORIC 研究结果[286 , 293]  , C-C趋化因子受体 4(C-C chemokine rece ptor 4 , CCR4) 抑制剂莫格利单抗于 2022-10-27 被 中国 NMPA批 准 上 市，用 于 治 疗 既 往 接 受 过 系 统 性 治疗的复发或难治 SS 或晚期( Ⅲ期或 Ⅳ期）MF 成人 患者 。

2.9.5    预后    MF患者预后较好，5 年 OS 约为 90% , IA期患者生存期可同正常人，有内脏受累者中位 OS 为 2.5 年[11]  ;SS患者预后通常不佳，中位 OS 为 2~4 年，5 年 OS<20% [11]  。 国际皮肤淋巴瘤联合会的回顾 性研究结果显示，MF 和 SS患者的独立不良预后危险 因素包括：(1) Ⅳ期病变；(2) 年龄 ＞60 岁；(3) LDH 升 高；(4) 皮肤大细胞转化 。低危(0~1 个危险因素）、中 危(2 个危险因素）和高危组(3~4 个危险因素）的 5年OS分别为68%、44%和28% [295]。

结语

淋巴瘤是一类异质性很强的恶性肿瘤，在诊疗过程中需要多学科协作，结合患者的个体特征来制定治  疗方案，以期提高诊断和治疗水平，改善患者预后[1]。而对于老年淋巴瘤患者，具有更加复杂的疾病和基础  健康状况，需要更加系统 、全面地评估和多学科协作，以采取个体化分层的治疗策略，制定合理的治疗 目标  和治疗方案，使患者达到最大获益。由于临床实践中患者的具体情况存在较大的个体差异以及专家组水平  有限，本指南仅供参考。

 

专家组成员名单

伍学强    北京航天总医院

          河南省血液·肿瘤数智工程技术研究中心

李子坚    兰州大学第一医院

马  军    哈尔滨血液病肿瘤研究所

朱  军    北京大学肿瘤医院

高子芬    北京大学第三医院

羊裔明    四川大学华西医院

刘艳荣    北京大学人民医院

郭  梅    解放军总医院第五医学中心

贾永前    四川大学华西医院

朱  平    北京大学第一医院

席亚明    兰州大学第一医院

冯  茹    北京医院

王茫桔    北京大学第一医院

于吉峰    郑州大学第一附属医院

翟亚萍    河南省人民医院

常炳庆    北京航天总医院

喻春钊    南京医科大学附属逸夫医院

吴稚冰    浙江大学医学院附属浙江医院

秦  慧    安徽医科大学第二附属医院

鲁  翔    南京医科大学附属逸夫医院

曹伟杰    郑州大学第一附属医院

徐立宇    浙江大学医学院附属浙江医院

赵  平    中国医学科学院肿瘤医院

执笔人

伍学强    北京航天总医院

          河南省血液·肿瘤数智工程技术研究中心

李子坚    兰州大学第一医院

利益冲突  无

 

参考文献

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